Prevention and treatment of ischaemic and haemorrhagic stroke in people with diabetes mellitus: a focus on glucose control and comorbidities

La diabetes mellitus es un importante problema de salud mundial, siendo las enfermedades cardiovasculares la causa más común de muerte entre los adultos con diabetes. Las personas con diabetes tipo 2 tienen un riesgo de muerte por causas cardiovasculares (CV) que es de dos a seis veces mayor que el de las personas sin diabetes [ 1 , 2 ].

El accidente cerebrovascular es una de las principales causas de discapacidad grave a largo plazo y muerte, y la incidencia de accidente cerebrovascular aumenta rápidamente con la edad y se duplica cada década después de los 55 años [ 3 ]. Las personas con diabetes tipo 2 tienen aproximadamente el doble de riesgo de sufrir un accidente cerebrovascular que las personas sin diabetes, y hasta el 40% de los casos de accidente cerebrovascular son potencialmente atribuibles a los efectos de la diabetes sola o en combinación con la hipertensión [ 4 ]; Por lo tanto, la prevención de la enfermedad cerebrovascular (ECV) es fundamental entre esta población. Más allá de la diabetes tipo 2, la hiperglucemia también es un importante factor de riesgo de malos resultados después de un accidente cerebrovascular agudo, tanto en personas con diabetes como en personas sin diabetes [ 5 ]. La hiperglucemia de estrés, un aumento agudo y transitorio de los niveles de glucosa en sangre desencadenado por eventos estresantes, incluido el accidente cerebrovascular [ 6 ], debe distinguirse claramente de la hiperglucemia crónica, una consecuencia a largo plazo de la diabetes que puede provocar enfermedades vasculares. En el contexto de un accidente cerebrovascular, el tratamiento de la hiperglucemia es fundamental en la fase aguda de la enfermedad [ 5 , 7 ], mientras que el tratamiento de la hiperglucemia crónica es importante para la prevención primaria y secundaria en personas con diabetes [ 8 ].

Esta revisión resume la evidencia sobre las asociaciones entre la diabetes tipo 2 y las ECV, centrándose en el manejo y el tratamiento preventivo del accidente cerebrovascular isquémico y hemorrágico en personas con diabetes.

La diabetes sigue siendo un problema importante de salud pública, y la diabetes tipo 2 representa la mayoría de los casos de diabetes [ 9 ]. La diabetes tipo 2 se puede prevenir en gran medida y, en algunos casos, es potencialmente reversible si se identifica y trata tempranamente en el curso de la enfermedad. Hay pruebas sustanciales que indican que la prevalencia de la diabetes está aumentando en todo el mundo, principalmente debido a un aumento de la obesidad, y más del 50% de los casos de diabetes son atribuibles a un IMC alto [ 9 ]. La prevención y el tratamiento temprano de la diabetes son fundamentales para limitar las complicaciones micro y macrovasculares tardías.

Una de cada cuatro personas con accidente cerebrovascular agudo tiene diabetes, y tanto la diabetes como los niveles altos de glucosa en sangre confieren un aumento relativo constante en el riesgo de mortalidad hospitalaria y un mal resultado funcional después del accidente cerebrovascular [ 10 ]. Los datos del Estudio del Norte de Manhattan resaltaron una clara relación temporal entre el accidente cerebrovascular y la diabetes, con un aumento anual del 3% en el riesgo de accidente cerebrovascular por año de duración de la diabetes, y un aumento tres veces mayor en el riesgo de accidente cerebrovascular en personas con diabetes en comparación con la población sin diabetes. [ 11 ]. Las estimaciones resumidas de un gran metanálisis de 102 estudios prospectivos resaltaron que la diabetes confiere un riesgo 2,3 veces mayor de accidente cerebrovascular isquémico y un riesgo 1,6 veces mayor de accidente cerebrovascular hemorrágico, lo que sugiere que la diabetes se encuentra entre los principales impulsores de eventos vasculares en general [ 12 ]. En el caso del accidente cerebrovascular isquémico, según estimaciones de estudios de población, hasta el 40% de los casos pueden ser atribuibles a la diabetes [ 4 ]. De manera similar, con respecto al accidente cerebrovascular hemorrágico, hasta el 26% de los casos pueden ser atribuibles a la diabetes, lo que pone de relieve una carga CV que debe controlarse [ 12 ].

En particular, tanto la diabetes tipo 1 como la diabetes tipo 2 se asocian con un mayor riesgo de accidente cerebrovascular en comparación con la ausencia de diabetes [ 13 ]. La prediabetes también se asocia con un mayor riesgo de accidente cerebrovascular [ 14 ]. La presente revisión se centra en la diabetes tipo 2, para la cual los enfoques de tratamiento y el control de la glucemia pueden afectar el riesgo y el desarrollo de enfermedades micro y macrovasculares.

Rigidez arterial

La rigidez arterial se desarrolla en relación con la disfunción microvascular en personas con diabetes [ 15 , 16 ], afecta a todos los territorios, incluidos los vasos cerebrales, y representa un factor predictivo independiente de accidente cerebrovascular y eventos cerebrovasculares [ 15 , 16 ]. La rigidez arterial se asocia con mortalidad por todas las causas y eventos CV, con un índice de distensión carotídea 1 unidad menor asociado con un aumento del 4% en el riesgo de eventos cerebrovasculares [ 15 , 16 ]. La rigidez arterial parece desarrollarse temprano en el curso del síndrome metabólico, precediendo y representando un factor de riesgo para la diabetes con el tiempo, y correlacionándose con la glucosa en sangre en ayunas incluso en personas sin diabetes [ 17 ]. Las personas con hipertensión y rigidez arterial tienen un riesgo 2,5 veces mayor de desarrollar diabetes, lo que sugiere que un proceso metabólico que conduce a diabetes y cambios vasculares ocurre mucho antes de la aparición de la diabetes [ 18 ]. De hecho, más de un tercio de las personas con diabetes presentan rigidez arterial en el momento del diagnóstico de diabetes, lo que destaca la necesidad de abordar la rigidez arterial tempranamente para evitar complicaciones vasculares [ 19 ]. En este sentido, el deterioro de la tolerancia a la glucosa se asocia con un aumento de la rigidez arterial central y periférica, lo que destaca que puede haber margen para un tratamiento temprano para limitar las complicaciones y reducir el riesgo de eventos CV [ 20 ].

Enfermedad de vasos pequeños

Se ha demostrado que tanto las personas con diabetes como las que tienen prediabetes padecen enfermedad cerebral de vasos pequeños (SVD) [ 2 , 21 ]. Se plantea la hipótesis de que la disfunción microvascular cerebral es un importante contribuyente al desarrollo de la EVP y puede verse sustentada por varios factores que son comunes entre las personas con diabetes, incluida la hiperglucemia, la obesidad, la resistencia a la insulina y la hipertensión [ 2 ]. Como la rigidez arterial se desarrolla temprano en el curso de la diabetes, esto bien puede contribuir al desarrollo de SVD cerebral, exponiendo los vasos de pequeño calibre a una pulsatilidad anormal [ 2 , 21 ]. La microalbuminuria puede promover aún más la disfunción microvascular, con aumentos en los niveles de factores de crecimiento endotelial y moléculas de adhesión de células vasculares que promueven potencialmente el desarrollo de SVD en personas con diabetes [ 2 , 21 ]. Dado el curso progresivo y sutil del deterioro microvascular, se puede investigar a las personas con diabetes para detectar signos de disfunción microvascular antes de que aparezcan manifestaciones clínicas. La SVD cerebral se asocia con daño microvascular a la retina y la progresión de la retinopatía diabética [ 22 , 23 ], pero también con la función cognitiva. En el estudio Age, Gene/Environment Susceptibility (AGES) –Reykjavik, en comparación con las personas sin diabetes, las personas con diabetes obtuvieron puntuaciones más bajas en las pruebas cognitivas, particularmente en lo que respecta a la función ejecutiva [ 24 ]. Esta asociación estuvo mediada por marcadores cerebrales de SVD cerebral, lo que apunta a una contribución peculiar de la disfunción microvascular cerebral al rendimiento cognitivo [ 21 , 24 ].

Miocardiopatía diabética

Además de las complicaciones microvasculares comúnmente reconocidas de la diabetes, como nefropatía, retinopatía y neuropatía [ 25 ], se reconoce cada vez más una entidad patológica distinta conocida como miocardiopatía diabética [ 26 ]. A diferencia de la enfermedad de las arterias coronarias, la hipertensión o la valvulopatía, la miocardiopatía diabética representa un grupo único de alteraciones cardíacas estructurales y funcionales en personas con diabetes. La miocardiopatía diabética es progresiva y abarca un continuo que ha sido bien definido por la Fundación del Colegio Americano de Cardiología/Asociación Americana del Corazón [ 27 ].

La etapa asintomática inicial de la miocardiopatía diabética se caracteriza por un aumento aislado de la rigidez del miocardio, que conduce a una reducción de la distensibilidad del ventrículo izquierdo (VI), un llenado diastólico temprano deficiente y una relajación isovolumétrica prolongada, todo lo cual contribuye a una presión diastólica final elevada del VI [ 26 ]. Esta etapa eventualmente progresa hacia un empeoramiento de la hipertrofia del VI y disfunción diastólica, que culmina en insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (HFpEF). La HFpEF parece más común entre las personas con diabetes que entre la población general, probablemente debido a la disfunción endotelial y la resistencia a la insulina dentro de los miocitos fomentada por la acumulación de lípidos en el tejido no adiposo [ 28 , 29 ].

Además de la HFpEF, las personas con diabetes también pueden desarrollar insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida (HFrEF), una afección caracterizada por períodos previos a la eyección prolongados, tiempos de eyección más cortos y aumento de la resistencia y las presiones de llenado [ 30 , 31 ]. En personas con HFrEF, los cambios en el control glucémico son comunes y la diabetes se asocia con un mayor riesgo de resultados CV adversos en comparación con la ausencia de diabetes [ 31 ]. A pesar del creciente reconocimiento de los riesgos cardíacos asociados con la diabetes, el impacto del control glucémico en la progresión de la miocardiopatía diabética sigue siendo incierto. Los datos observacionales sugieren que el manejo estricto de la glucemia no altera significativamente el curso de la progresión de la enfermedad cardíaca [ 32 ]. Sin embargo, la hiperglucemia es un factor crítico en la activación de las vías inflamatorias y profibróticas dentro del miocardio y se asocia con un mayor riesgo de progresión de la insuficiencia cardíaca, evidenciado por una elevación del riesgo del 8% por cada aumento del 1% en la HbA _1c [ 33 ]. La fisiopatología de la miocardiopatía diabética abarca un amplio espectro de cambios, incluidas alteraciones en la matriz extracelular cardíaca, propiedades viscoelásticas, dinámica de contracción, vías de señalización de los cardiomiocitos y respuestas proinflamatorias [ 30 ]. Clínicamente, la miocardiopatía diabética es importante debido a su asociación con una mayor incidencia de síndrome coronario agudo y el desarrollo de cicatrices isquémicas asintomáticas, que ocurren independientemente de un control metabólico eficaz. Por lo tanto, el reconocimiento temprano es crucial para permitir restablecer el control glucémico antes de que se active la cascada que conduce a la miocardiopatía diabética.

Enfermedad renal crónica

La enfermedad renal crónica (ERC) ocurre entre el 10% y el 90% de las personas con diabetes, y es probable que la carga general aumente con el tiempo [ 34 ]. El desarrollo de ERC en personas con diabetes intensifica su morbilidad y aumenta su riesgo de mortalidad, particularmente por muerte relacionada con ECV [ 35 ]. Las personas con ERC y diabetes tienen un mayor riesgo de sufrir un accidente cerebrovascular que aquellas con diabetes sola. La Guía de práctica clínica de 2022 sobre la enfermedad renal: mejora de los resultados globales (KDIGO) para el tratamiento de la diabetes en la enfermedad renal crónica enfatiza el mayor riesgo de accidente cerebrovascular en adultos con diabetes tipo 2 y ERC, que se asocia particularmente con niveles más altos de albuminuria, disminución de la TFGe y empeoramiento de la enfermedad. Etapa de ERC [ 36 ]. La ERC promueve la progresión de la arteriolosclerosis y la disfunción endotelial y aumenta la carga de EVP y calcificaciones vasculares, lo que aumenta aún más el riesgo de accidente cerebrovascular [ 37 ]. La ERC también afecta negativamente a la rigidez arterial. En este sentido, la hipótesis de la tensión vascular sugiere que tanto las arteriolas aferentes yuxtamedulares como las arterias perforantes cerebrales están expuestas a una presión arterial alta y tienen que mantener grandes gradientes de presión, lo que las hace extremadamente susceptibles a la lesión hipertensiva [ 37 ]. Además, la progresión de la ERC también puede contribuir al estrés oxidativo, la disfunción endotelial y la inflamación crónica, predisponiendo a las personas con diabetes a una mayor carga de EVP, así como a mayores riesgos de eventos cerebrovasculares y deterioro cognitivo [ 38 ].

Las personas con diabetes tienden a tener una mayor prevalencia de factores comórbidos y afecciones vasculares que aumentan el riesgo de accidente cerebrovascular [ 10 ]. A medida que la atención del accidente cerebrovascular hiperagudo ha evolucionado en las últimas décadas, una pregunta importante es si la diabetes en sí o la hiperglucemia hiperaguda pueden tener un impacto negativo en los tratamientos de reperfusión del accidente cerebrovascular. Aquí, resumimos el impacto de la diabetes en la trombólisis intravenosa (TIV) y la trombectomía endovascular (TEV) en el accidente cerebrovascular isquémico hiperagudo y proporcionamos una descripción clínica del tratamiento de la hiperglucemia en el contexto del accidente cerebrovascular hiperagudo. Los efectos nocivos y los mecanismos moleculares de la hiperglucemia crónica y la resistencia a la insulina, la inflamación, el estrés oxidativo, los productos finales de la glicación avanzada y el daño endotelial se revisan en profundidad en otros lugares [ 39 , 40 , 41 ].

Accidente cerebrovascular isquémico

En el accidente cerebrovascular isquémico, el deterioro clínico se debe a una parte del cerebro mal perfundida pero recuperable (penumbra) que se transforma gradualmente en tejido dañado permanentemente (núcleo) si no se trata [ 42 ]. Las terapias de reperfusión, que son urgentes, pueden prevenir dicha evolución. La IVT puede mitigar la discapacidad cuando se administra dentro del tiempo adecuado y en ventanas basadas en tejidos [ 43 ]. El ictus por oclusión de grandes vasos (OVL) es un ictus isquémico resultante de la oclusión de una de las principales ramas intracraneales de la arteria carótida interna, incluidas las arterias cerebrales anterior y media en sus segmentos proximales, o las arterias vértebrabasilar. El accidente cerebrovascular LVO representa más del 50% de los casos de accidente cerebrovascular y puede tratarse con EVT [ 44 , 45 ]. La EVT reduce la discapacidad en personas con LVO al eliminar mecánicamente los coágulos de sangre mediante angiografía con catéter. Idealmente, la EVT debería realizarse dentro de las 6 h siguientes al último estado saludable conocido de un individuo; sin embargo, en casos seleccionados, según las imágenes de perfusión cerebral, se puede considerar hasta 24 h desde el inicio del accidente cerebrovascular isquémico [ 44 , 45 ].

Hasta la fecha, el activador tisular del plasminógeno recombinante (rt-PA) sigue siendo el único agente farmacéutico aprobado para el tratamiento del accidente cerebrovascular isquémico agudo. En dos de los ECA sobre rt-PA (Estudio cooperativo europeo sobre accidentes cerebrovasculares agudos [ECASS-3] y el tercer ensayo internacional sobre accidentes cerebrovasculares [IST-3]), la diabetes conocida no modificó el efecto de la IVT sobre los buenos resultados funcionales a los 6 meses o aumentar las tasas de mortalidad [ 46 , 47 ]. Por lo tanto, las directrices actuales recomiendan encarecidamente la IVT en personas con diabetes conocida cuando se administra dentro del período de tiempo adecuado [ 48 ]. En este sentido, se ha confirmado el importante equilibrio entre tenecteplasa y alteplasa en personas con accidente cerebrovascular y diabetes [ 49 ]; por lo tanto, garantizar que, independientemente del tratamiento disponible, la diabetes no sea una contraindicación para la TVI [ 50 ]. Es interesante destacar que el tratamiento continuo con metformina se asoció con un mejor resultado funcional después de 3 meses en un análisis retrospectivo de propensión emparejada de individuos con accidente cerebrovascular tratados con IVT en la colaboración europea sobre trombólisis en pacientes con accidente cerebrovascular isquémico (TRISP) [ 51 ], potencialmente relacionado con la enfermedad isquémica. y precondicionamiento del metabolismo anaeróbico [ 52 ].

No está claro el impacto de la diabetes y la hiperglucemia en la seguridad y el resultado funcional después de la TEV. Los estudios han sugerido que la hiperglucemia aumenta el riesgo de un resultado funcional deficiente después de la TEV, especialmente en personas con reperfusión incompleta. Un análisis post hoc de los datos del ECA multicéntrico de Restauración del flujo en solitario con intención de trombectomía (SWIFT) mostró que los participantes con niveles basales de glucosa sérica >7,8 mmol/l (140 mg/dl) tenían un mayor riesgo de peor resultado funcional en 3 meses [ 53 ]. Los datos del ensayo clínico multicéntrico aleatorizado de tratamiento endovascular para el accidente cerebrovascular isquémico agudo en los Países Bajos (MR CLEAN) no mostraron evidencia de modificación del efecto de la EVT por los niveles séricos de glucosa al ingreso en participantes con accidente cerebrovascular isquémico agudo, con tasas similares de hemorragia intracraneal sintomática en personas con y sin diabetes [ 54 ].

Manejo de la hiperglucemia en el accidente cerebrovascular isquémico hiperagudo

Las directrices actuales para el tratamiento del accidente cerebrovascular isquémico agudo recomiendan la evaluación de los niveles de glucosa en sangre antes del inicio de la trombólisis en todos los individuos con accidente cerebrovascular isquémico agudo [ 48 , 55 ]. Este enfoque tiene como objetivo garantizar que todos los individuos reciban trombólisis para el accidente cerebrovascular agudo, y en el entorno recomendado, ya que la hiperglucemia o hipoglucemia grave puede manifestarse con un déficit similar al de un accidente cerebrovascular [ 56 ]. Los niveles más altos de glucosa en sangre al momento del ingreso se asocian con un peor resultado funcional y hemorragia mayor en aquellos con accidente cerebrovascular isquémico agudo que reciben trombólisis, independientemente de la edad, la coagulopatía y la gravedad del accidente cerebrovascular [ 5 , 7 ]. De hecho, un nivel elevado de glucosa sérica fue reconocido como un factor de riesgo independiente de transformación hemorrágica en el ensayo rt-PA del Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares, independientemente de la administración de IVT [ 57 ]. Las personas con niveles de glucosa en sangre >22,2 mmol/l (>400 mg/dl) no se incluyeron en los ensayos ECASS-3 e IST-3 [ 46 , 47 ], por lo que la única evidencia disponible proviene de estudios y registros observacionales. En el Archivo Virtual Internacional de Ensayos de Accidentes Cerebrovasculares (VISTA), 23 participantes con niveles de glucosa en sangre por encima del umbral (22,2 mmol/l [400 mg/dl]) tuvieron resultados similares a aquellos con niveles más bajos (aunque solo seis recibieron trombólisis) [ 58 ]. Sin embargo, en el registro SITS, en comparación con los participantes con niveles de glucosa en sangre de 4,4 a 6,7 ​​mmol/l (80 a 120 mg/dl), las personas con niveles de 10,1 a 11,1 mmol/l (181 a 200 mg/dl) tuvieron una Riesgo 2,9 veces mayor de hemorragia intracraneal sintomática [ 59 ], lo que respalda la necesidad de tratar la hiperglucemia con prontitud. En este sentido, los ECA han investigado el impacto potencial del control intensivo de la glucosa en sangre en personas con hiperglucemia en el contexto de un accidente cerebrovascular isquémico hiperagudo. En el ensayo de glucosa e insulina en accidentes cerebrovasculares (GIST) [ 60], se administraron infusiones de glucosa-potasio-insulina (GKI) destinadas a mantener la euglucemia (4-7 mmol/l [72-126 mg/dl]) inmediatamente después del evento agudo, pero no surgió ningún impacto en la mortalidad a los 90 días (GKI vs. control: OR 1,14; IC del 95 %: 0,86 a 1,51). Como el ensayo se detuvo temprano debido a la baja tasa de reclutamiento y solo se logró una diferencia marginal en los niveles de glucosa en sangre entre los brazos (0,6 mmol/l [10,8 mg/dl]), la certeza de la equivalencia del efecto del tratamiento era incierta. En el ECA Stroke Hyperglucemia Insulin Network Effort (SHINE), adultos con hiperglucemia y accidente cerebrovascular isquémico agudo fueron asignados aleatoriamente para recibir insulina intravenosa continua (tratamiento intensivo; concentración objetivo de glucosa en sangre de 4,4 a 7,2 mmol/l [(80 a 130 mg/dl] ) o insulina sc (tratamiento estándar; concentración objetivo de glucosa en sangre de 4,4 a 9,9 mmol/l [80 a 179 mg/dl]) durante un máximo de 72 h en general, a pesar de una diferencia media de 3,4 mmol/l (61 mg/dl). En los niveles de glucosa en sangre en todos los grupos, el tratamiento intensivo con insulina no mejoró el resultado funcional después del accidente cerebrovascular en comparación con el tratamiento estándar [ 61 ] . Se recomienda un enfoque personalizado para abordar la hiperglucemia grave en personas con accidente cerebrovascular isquémico agudo. Es razonable, especialmente en las primeras 72 h, evitar un tratamiento hipoglucemiante agresivo, garantizando al mismo tiempo que la hiperglucemia grave se controle meticulosamente con el objetivo de equilibrar la eficacia y la eficacia. seguridad (Fig. 1 ).

Principales recomendaciones para el manejo de la hiperglucemia en el contexto del ictus isquémico y hemorrágico agudo y subagudo. Basado en las directrices europeas y americanas para el tratamiento del accidente cerebrovascular isquémico [ 48 , 55 ] y ECA seleccionados [ 61 , 68 ].

Accidente cerebrovascular hemorrágico

La diabetes y la hiperglucemia pueden afectar negativamente los resultados de las personas con hemorragia intracerebral (HIC). Ambas condiciones se asocian con un mayor riesgo de expansión temprana del hematoma y muerte hospitalaria y una mayor carga de discapacidad en los supervivientes [ 63 , 64 ]. En un análisis post hoc del ensayo aleatorizado de Reducción Intensiva de la Presión Arterial en Hemorragia Cerebral Aguda (INTERACT-2), la hiperglucemia persistente (>24 h) en la presentación de HIC se asoció fuertemente con malos resultados y discapacidad importante (Escala de Rankin modificada [mRS] ≥ 3), mientras que la diabetes conocida predijo principalmente la discapacidad residual [ 65 ]. El efecto de la hiperglucemia persistente moderada (7,8–10 mmol/l [140–180 mg/dl] de glucosa en sangre) y grave (≥10 mmol/l [≥180 mg/dl] de glucosa en sangre) sobre los resultados posteriores a la HIC se evaluó en una gran cohorte de personas inscritas en el ensayo Tratamiento antihipertensivo de la hemorragia cerebral aguda 2 (ATACH-2) [ 66 ]. Tanto la hiperglucemia moderada como la grave se asociaron de forma independiente con mayores tasas de muerte o discapacidad a los 90 días en personas con diabetes, lo que respalda aún más el impacto de la hiperglucemia en la HIC en el entorno hiperagudo [ 66 ]. Es de destacar que la reducción intensiva de la presión arterial sistólica en individuos con HIC se asoció con una menor tasa de expansión del hematoma en individuos normoglucémicos que en aquellos con hiperglucemia [ 66 ].

Manejo de la hiperglucemia en el ictus hemorrágico agudo

Como la hiperglucemia también se asocia con malos resultados después de un accidente cerebrovascular hemorrágico, en varios ensayos se ha probado el papel potencial del control intensivo de la glucosa en dichas poblaciones. En el ensayo de glucosa en insulina en accidentes cerebrovasculares del Reino Unido, 114 participantes que se presentaron dentro de las 24 h posteriores al inicio de los síntomas fueron aleatorizados para recibir infusiones iv continuas de GKI durante un mínimo de 24 h, con el objetivo de mantener la glucosa en sangre en el rango de 4 a 7 mmol/l ( 72 a 126 mg/dl) o solución salina normal al 0,9% (154 mmol/l NaCl) a 100 ml/h durante 24 h para mantener los niveles de glucosa en sangre por debajo de 17 mmol/l (306 mg/dl). No hubo diferencias entre los grupos en mortalidad por todas las causas y muerte o discapacidad a los 90 días, aunque el ensayo no tuvo suficiente poder estadístico para detectar tales diferencias [ 60 ]. En una revisión sistemática de 16 ECA en los que participaron 1248 participantes en cuidados neurocríticos con diversas afecciones, incluida la HIC, el control intensivo de la glucosa no tuvo un efecto significativo sobre el riesgo de mortalidad en comparación con el control glucémico estándar, pero sí produjo menos resultados neurológicos desfavorables [ 67 ]. El ensayo Intensive Care Bundle with Blood Pressure Reduction in Acute Cerebral Haemorrhage Trial (INTERACT-3) se centró en el control de la glucosa en sangre dentro de la implementación de un protocolo de paquete de atención, que también incluía una reducción intensiva temprana de la presión arterial sistólica (<140 mmHg), antipiréticos. tratamiento (≤37,5°C) y reversión rápida de la anticoagulación relacionada con la warfarina. En este contexto, la integración del control intensivo de la glucosa (objetivo de 6,1 a 7,8 mmol/l [110 a 140 mg/dl] en participantes sin diabetes y de 7,8 a 10 mmol/l [140 a 180 mg/dl] en aquellos con diabetes) con las otras medidas se asoció con una probabilidad significativamente menor de mal resultado funcional y mortalidad [ 68 ]. Es de destacar que los participantes en el grupo de atención combinada tuvieron estancias hospitalarias más cortas, una mayor calidad de vida y una reducción del 4% en eventos adversos graves en comparación con aquellos en el grupo de atención habitual, lo que sugiere que implementar un control intensivo de la glucosa como parte de la atención integral puede efectivamente proporcionar beneficios sustanciales [ 68 ]. Las directrices internacionales sobre el tratamiento de pacientes con HIC espontánea también recomiendan la monitorización de la glucosa para controlar y prevenir la hipoglucemia, para lo cual se recomienda tratamiento cuando los niveles de glucosa en sangre son inferiores a 2,2-3,3 mmol/l (40-60 mg/dl) [ 69 ] (Fig. 1 ) .

La prevención primaria del accidente cerebrovascular en personas con diabetes depende del manejo de factores de riesgo modificables mediante ajustes en el estilo de vida o intervenciones farmacológicas o quirúrgicas [ 2 ]. Varios estudios han demostrado que el manejo intensivo de múltiples factores de riesgo puede reducir significativamente la aparición de accidentes cerebrovasculares recurrentes y por primera vez en personas con diabetes [ 70 , 71 ]. En consecuencia, las directrices de 2023 de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC) para el tratamiento de la enfermedad CV en personas con diabetes recomiendan encarecidamente dejar de fumar, aumentar los niveles de actividad física y perder peso en personas que viven con sobrepeso u obesidad [ 72 ]. Como lo demuestra el Registro Nacional Sueco de Diabetes, que consideró la relevancia de cinco factores de riesgo (HbA _1c >53 mmol/mol [7%], nivel elevado de colesterol LDL, albuminuria, tabaquismo y presión arterial elevada), un nivel alto de HbA _1c fue el predictor más fuerte de accidente cerebrovascular en personas con diabetes tipo 2 [ 73 ].

Si bien tanto la hiperglucemia aguda como la crónica se han relacionado con un mayor riesgo y gravedad de accidente cerebrovascular, reducir agresivamente los niveles de glucosa no ha demostrado ser eficaz para prevenir eventos vasculares importantes como el accidente cerebrovascular [ 74 ]. De hecho, un control estricto de la glucemia (HbA _1c <53 mmol/mol [7%]) se ha asociado con un riesgo reducido de complicaciones microvasculares, pero los efectos sobre el accidente cerebrovascular son más complejos [ 8 ]. Se ha demostrado que un enfoque multifacético para controlar la glucosa, la presión arterial y los lípidos, junto con medicamentos como inhibidores del sistema renina-angiotensina, estatinas y aspirina (cuando corresponda), reduce las complicaciones microvasculares y macrovasculares de la diabetes, incluido el accidente cerebrovascular [ 75 ]. La evidencia de los ensayos de resultados CV sugiere que agentes hipoglucemiantes específicos, como los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (SGLT2) y los agonistas del receptor del péptido similar al glucagón-1 (GLP-1 RA), pueden reducir el riesgo de eventos CV importantes en individuos con diabetes (Tabla 1 ) [ 76 ]. Por el contrario, los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) no parecen proporcionar ninguna ventaja CV [ 77 ]. El impacto de otros agentes hipoglucemiantes como las sulfonilureas, la metformina y los inhibidores de la alfa-glucosidasa en los resultados CV sigue siendo incierto. De manera similar, se ha demostrado que el tratamiento con insulina basal tiene un efecto neutral sobre los resultados CV, incluido el accidente cerebrovascular [ 78 ]. Además, los metanálisis de ensayos aleatorios con una duración de más de 12 meses han indicado que la mayoría de las terapias para reducir la glucosa no tienen un impacto significativo en el riesgo de accidente cerebrovascular, excepto las tiazolidinedionas y los AR GLP-1 [ 79 ]. Los AR GLP-1 pueden reducir el riesgo de eventos CV importantes mediante múltiples mecanismos, incluida una reducción de la HbA _1c , los niveles de colesterol LDL, la presión arterial, el peso, la relación albúmina/creatinina en orina y los niveles de proteína C reactiva de alta sensibilidad [ 80 ]. . Por lo tanto, la elección de la prevención primaria debe priorizar los factores de riesgo CV para limitar el riesgo de eventos CV importantes en personas con diabetes.

Las tiazolidinedionas han sido un tema de interés en el contexto de las complicaciones CV en personas con diabetes. El ensayo clínico PROspective pioglitAzone en eventos macrovasculares (PROactive) demostró inicialmente una reducción no significativa en el riesgo de accidente cerebrovascular con pioglitazona entre personas con diabetes sin eventos CV previos [ 81 ]. Curiosamente, un análisis post hoc posterior destacó que, en personas con antecedentes de accidente cerebrovascular, la pioglitazona redujo significativamente el riesgo de recurrencia, lo que respalda una aplicación directa en la práctica [ 82 ]. Los datos del ensayo aleatorizado Insulin Resistance Intervention after Stroke (IRIS) también destacan el beneficio potencial de la pioglitazona en personas con resistencia a la insulina. En particular, las personas con resistencia a la insulina y un accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio (AIT) reciente mostraron una reducción constante en las tasas de infarto de miocardio con pioglitazona en comparación con placebo, y la pioglitazona se asoció con una disminución en el riesgo de diabetes durante los siguientes 4,8 años. 83 ]. Tal efecto sugiere que los beneficios de la pioglitazona se extienden más allá del control glucémico y afectan la inflamación, la distribución de las grasas, el metabolismo de los lípidos y las proteínas y la función endotelial vascular [ 83 ]. Sin embargo, la aplicación clínica de pioglitazona requiere considerar su efecto máximo retardado, que puede durar varias semanas. Además, los efectos adversos asociados al tratamiento, como aumento de peso, mayor riesgo de fracturas y retención de líquidos [ 83 ], son de particular preocupación en personas con ECV preexistente. Dados estos posibles inconvenientes, es posible que la pioglitazona no siempre sea el tratamiento de primera línea óptimo en tales casos. A diferencia de la pioglitazona, la rosiglitazona tiene un perfil de riesgo diferente. Un estudio ha relacionado la rosiglitazona con un riesgo elevado de accidente cerebrovascular, potencialmente atribuible a sus efectos sobre el aumento de los niveles plasmáticos de colesterol y triacilglicerol [ 79 ]. Esta distinción entre los dos fármacos subraya la importancia de las estrategias de tratamiento individualizadas en el tratamiento de personas con diabetes y factores de riesgo CV.

Consideración especial para personas con comorbilidades CV

Los medicamentos para reducir la glucosa se pueden recetar con el objetivo de controlar la glucosa, pero también con el objetivo de mejorar los resultados CV en personas con diabetes. Se debe prestar especial atención a las comorbilidades y los factores de riesgo CV concurrentes, adaptando la prevención de las ECV en función de los resultados de los ensayos de medicamentos hipoglucemiantes basados ​​en resultados CV [ 72 ] (Fig. 2 ).

Consideraciones especiales para el manejo de la diabetes con medicamentos hipoglucemiantes en subgrupos vulnerables de personas con diabetes y ERC, ASCVD, fibrilación auricular o insuficiencia cardíaca. DPP-4i, inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4; SGLT2i, inhibidores del cotransportador 2 de sodio-glucosa. Basado en resultados y estimaciones aproximadas en [ 85 , 86 , 87 , 88 , 89 , 90 , 91 , 92 , 93 , 94 , 95 ].

En personas con diabetes y enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ASCVD) concomitante, los inhibidores de SGLT2 parecen tener un efecto protector sobre el riesgo de accidente cerebrovascular, infarto de miocardio y muerte CV. En un metanálisis de los seis principales ensayos sobre el uso de inhibidores de SGLT2 en personas con diabetes tipo 2, aquellos con diabetes y ASCVD tuvieron una reducción del 11% en la FC para eventos CV mayores en comparación con el placebo, un efecto que estuvo presente solo marginalmente. en personas sin ASCVD [ 84 ]. De manera similar, los AR-GLP1 tuvieron un beneficio significativo para los resultados CV en personas con diabetes con riesgo de ASCVD. En un metanálisis que incluyó siete estudios aleatorizados controlados con placebo, la aparición de accidentes cerebrovasculares se redujo en un 19% en comparación con el placebo, y también se observaron beneficios en cuanto a hospitalización, eventos CV graves y muerte CV [ 76 ]. En consecuencia, de acuerdo con las directrices de la ESC sobre el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares en personas con diabetes, los inhibidores de SGLT2 y los AR-GLP1 son los tratamientos recomendados en personas con un alto riesgo de ASCVD, independientemente de las consideraciones de control de la glucosa y del uso de base de metformina [ 72 ]. Sin embargo, la evidencia disponible actualmente a partir de metanálisis muestra que el riesgo de accidente cerebrovascular en personas con ASCVD disminuyó específicamente con los AR-GLP1 [ 76 ], mientras que el efecto de los inhibidores de SGLT2 sobre el riesgo de accidente cerebrovascular parecía neutral [ 84 ]. Los ECA disponibles tampoco se centraron en personas con accidente cerebrovascular, por lo que proporcionaron, en el mejor de los casos, evidencia indirecta sobre los beneficios de los inhibidores de GLP1-RA y SGLT2 para la prevención secundaria del accidente cerebrovascular.

En personas con diabetes y fibrilación auricular (FA), el impacto de los inhibidores de SGLT2 y los AR-GLP1 es hasta cierto punto más controvertido. La FA es relevante para la prevención del accidente cerebrovascular, ya que predispone a la cardioembolismo, y el riesgo se mitiga con los anticoagulantes [ 85 , 86 ]. Sin embargo, los individuos con FA tienen un mayor riesgo residual de accidente cerebrovascular isquémico, incluso con una anticoagulación óptima [ 86 ]. Las personas con diabetes tienen un riesgo un 35% mayor de FA que la población general [ 87 ]. El tratamiento de la FA con anticoagulantes no difiere entre personas con diabetes y personas sin diabetes [ 88 ]. En particular, como los inhibidores de SGLT2 y los AR-GLP1 no interactúan con los anticoagulantes orales directos [ 89 ], los médicos deben centrarse en la prevención de la FA y en las recomendaciones de dosificación adecuadas a la luz de las ECV. Los inhibidores de SGLT2 se asociaron con una reducción del 24% en las probabilidades de desarrollar FA en un metanálisis que incluyó 13 ensayos controlados con placebo [ 90 ], aunque este efecto no pareció traducirse en una reducción significativa en las tasas de accidentes cerebrovasculares [ 91 ]. Sin embargo, los datos de grandes estudios observacionales respaldan el efecto general de los inhibidores de SGLT2, con una reducción del riesgo de accidente cerebrovascular del 20% en comparación con los no usuarios, incluso después del ajuste por factores de riesgo CV [ 92 ].

En personas con insuficiencia cardíaca (IC) y diabetes, los inhibidores de SGLT2 parecen tener una ventaja crítica en términos de prevención del deterioro de la función cardíaca y la hospitalización en comparación con otros tratamientos. En un gran estudio observacional, en comparación con los GLP-1RA, el uso de inhibidores de SGLT2 se asoció con un riesgo significativamente menor de hospitalización por IC, que oscilaba entre el 14% en personas con HFrEF y el 11% en aquellos con HFpEF [ 93 ]. Los inhibidores de SGLT2 también fueron superiores a los inhibidores de DPP-4 en términos de hospitalización por IC, con una reducción de la tasa del 33%, pero también en términos de infarto de miocardio y accidente cerebrovascular, con una reducción de las tasas del 14% [ 93 ]. Por lo tanto, los inhibidores de SGLT2 se recomiendan como primera opción, independientemente del control de la glucosa u otro tratamiento hipoglucemiante concomitante, en personas con diabetes e insuficiencia cardíaca, para reducir la tasa de eventos relacionados con la insuficiencia cardíaca. Dado su mayor riesgo de insuficiencia cardíaca, no se recomiendan pioglitazona y saxagliptina en este subgrupo de pacientes [ 72 ].

La ERC suele acompañar a la diabetes y, por lo tanto, se debe prestar especial atención a las personas con función renal disminuida que reciben agentes hipoglucemiantes. En un metanálisis histórico de 13 ensayos con un total de 90.409 participantes, los inhibidores de SGLT2 redujeron el riesgo de progresión de la enfermedad renal en un 37% en comparación con el placebo, emergiendo así como un tratamiento potencial para modificar el curso de la enfermedad [ 94 ]. Además, el efecto positivo se extendió a la lesión renal, que se redujo en un 21%, y fue independiente de la supuesta enfermedad renal primaria, lo que implica una amplia generalización [ 94 ]. En un metanálisis en red que comparó los inhibidores de SGLT2 con los AR-GLP1 en participantes con diabetes y ERC, los inhibidores de SGLT2 tuvieron un menor riesgo de eventos CV importantes, lo que respalda su implementación como terapia de primera elección en personas con diabetes y ERC con fines de prevención CV. 95 ].

La participación de los neurólogos en la atención de personas con accidente cerebrovascular y diabetes, así como el examen neurológico durante la atención de un especialista en diabetes, brindan oportunidades críticas para mejorar la atención de las personas con diabetes (Fig. 3 ) [ 96 ]. Un enfoque colaborativo entre neurólogos y endocrinólogos tiene el objetivo común de proporcionar el tratamiento más adecuado, desde la atención hiperaguda hasta la prevención secundaria, para reducir el riesgo de resultados CV adversos [ 96 , 97 ]. Para las personas hospitalizadas en unidades de accidentes cerebrovasculares, el tratamiento de la diabetes hiperaguda debe centrarse en el control de la glucemia. El control glucémico se puede lograr con insulina en la etapa hiperaguda. La atención personalizada al momento del alta puede ser un factor crítico para orientar el comportamiento y la adherencia individual. La hospitalización también puede ser una oportunidad crítica para educar a los pacientes y cuidadores sobre los objetivos de la atención de la diabetes y la prevención de las enfermedades cardiovasculares [ 96 , 97 ].

Enfoque multidisciplinario pragmático para la atención de personas con accidente cerebrovascular isquémico o hemorrágico y diabetes.

Los programas de ictus incluyen un seguimiento planificado a corto plazo, con una evaluación de 3 meses para revisar el tratamiento y comprobar el estado clínico. Esto puede representar una ocasión crítica para comprobar el control glucémico y la adherencia al tratamiento, especialmente con respecto a los inhibidores de SGLT2 y los AR-GLP1. Se puede implementar una estrategia de tres preguntas para los neurólogos [ 96 ] para garantizar que el médico tratante esté a cargo del tratamiento de la diabetes, que el control glucémico sea el objetivo y que la estrategia de tratamiento esté optimizada para las personas con accidente cerebrovascular y diabetes. El seguimiento a corto plazo también puede ser beneficioso para fomentar cambios en el estilo de vida, incluido el aumento de los niveles de actividad física, seguir una dieta saludable y controlar la obesidad, así como dejar de fumar [ 96 , 97 ]. Este enfoque puede permitir que las personas tengan un control directo de su perfil de riesgo CV y ​​proporcionar a los endocrinólogos una evaluación completa del estado cerebrovascular por parte de sus pares de neurología. Una buena comunicación con los médicos generales también permitirá construir una excelente red de atención en torno a los pacientes, lo que permitirá adaptar el tratamiento en función de sus necesidades.

La diabetes y el accidente cerebrovascular están profundamente entrelazados, con un aumento anual del 3% en el riesgo de accidente cerebrovascular por año de duración de la diabetes [ 11 ]. El daño microvascular puede desarrollarse antes del inicio clínico de la diabetes y empeorar con el deterioro de la tolerancia a la glucosa, lo que respalda el tratamiento temprano para reducir el riesgo CV [ 20 ]. La diabetes y la hiperglucemia son factores de riesgo de un mal resultado neurológico en el accidente cerebrovascular isquémico y hemorrágico. El tratamiento de la hiperglucemia en situaciones hiperagudas puede orientarse hacia la euglucemia en el accidente cerebrovascular isquémico agudo, con el objetivo de alcanzar niveles de glucosa en sangre de 7,8 a 10 mmol/l (140 a 180 mg/dl) en casos de hiperglucemia grave. En el accidente cerebrovascular hemorrágico, el control intensivo de la glucosa (6,1 a 7,8 mmol/l [110 a 140 mg/dl] en personas sin diabetes y 7,8 a 10 mmol/l [140 a 180 mg/dl] en personas con diabetes), cuando se aplica en En el contexto de un conjunto de cuidados que incluyen control de la presión arterial, la coagulación y la temperatura, pueden tener mayores posibilidades de recuperación y supervivencia. En términos de prevención de ECV, los inhibidores de SGLT2 y los AR-GLP1 deben considerarse ampliamente para el tratamiento de la diabetes en personas con un riesgo CV moderado a alto, con especial atención a las personas con FA, IC y ERC. Se debe fomentar un enfoque multidisciplinario, con el doble objetivo de limitar el impacto negativo de la hiperglucemia en el entorno hiperagudo y adaptar las estrategias preventivas a las personas con diabetes a largo plazo.

Fuente: Diabetologia (2024) 67:1192–1205    |    https://doi.org/10.1007/s00125-024-06146-z