Diagnóstico y tratamiento de la deficiencia de hierro en niños

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Antecedentes e
introducción

La deficiencia de hierro (DH) es uno de los
desafíos más comunes que enfrentan los pediatras. Si bien la mayoría de los
casos son sencillos tanto en el diagnóstico como en el manejo, se han realizado
avances significativos en el fenotipo, diagnóstico y tratamiento de la DH
durante la última década.

Por lo tanto, se consideró necesaria una
actualización concisa para la práctica general, así como recomendaciones
aplicables clínicamente destinadas a aumentar la calidad de atención.

Por lo tanto, se formó un panel de cinco
hematólogos pediátricos suizos delegados por el Grupo de Trabajo en Hematología
de la organización de ensayos clínicos del Grupo de Oncología Pediátrica Suiza
(GOPS) que se reunió durante los últimos 2 años para identificar, revisar e
interpretar cualquier dato sobre el diagnóstico y el tratamiento de la DH en
niños (de 0 a 18 años) con o sin anemia.

Se buscaron en la base de datos Library of
Medicine/MEDLINE artículos o cartas publicados en su totalidad sin limitación
estricta de la fecha de publicación, y los informes fueron recopilados por
autores según relevancia.

Se incluyeron informes publicados en inglés,
francés, alemán e italiano, mientras que los documentos en otros idiomas no
fueron considerados, debido a la imposibilidad para integrar el contenido de
forma adecuada.

Los informes fueron leídos por el panel de expertos
y debatidos en reuniones presenciales, previo a la generación de resúmenes de
contenido y evidencia. Se llegó a un consenso sobre cada uno de los principales
temas descriptos en esta reseña.

Epidemiología

La DH es la deficiencia nutricional más extendida
afectando a más de 2000 millones de personas en todo el mundo según la
Organización Mundial de la Salud (OMS) [1]. Mientras que la prevalencia de la
DH entre niños y adolescentes en Suiza no es conocida, la Encuesta del Examen
Nacional de Salud y Nutrición de EE. UU. conocida como NHANES-IV observó que el
7% de los niños de 1 a 2 años y el 9% de las adolescentes tienen DH sin anemia
(DHSA) [2].

En poblaciones con condiciones socioeconómicas y
origen étnico comparables, la prevalencia se estima entre 2 y 6% de los niños
en edad preescolar y entre el 8 y 20% de las mujeres adolescentes [3, 4].

Muchos autores han reportado la relación entre el
nivel socioeconómico (pobreza), el nivel de educación (más bajo) y la DH [5].
En un exhaustivo estudio sobre la carga mundial de enfermedad en niños y
adolescentes, la DH fue la principal causa de años vividos con discapacidad,
afectando a más de 600 millones de personas en 2013 [6].

Síntomas y signos clínicos de la deficiencia de hierro con o sin anemia

Varios síntomas pueden estar asociados a la
deficiencia de hierro (DH) con (DHA) o sin anemia (DHSA), como se muestra en la
Tabla 1. Dichos síntomas se vuelven sugestivos para el diagnóstico de DH o DHA
en el contexto de la historia del paciente y/o hallazgos de laboratorio
adicionales. Las manifestaciones clínicas dependen de la edad, la presencia y
la gravedad de la anemia, las comorbilidades, y la velocidad de inicio [5].

Por supuesto, existen muchos diagnósticos
diferenciales para estos síntomas bastante inespecíficos, ya que pueden
representar procesos multifactoriales, pueden estar vinculados a una mala
nutrición global o estar asociados a otras condiciones subyacentes (es decir,
malabsorción, enfermedad renal, condiciones reumáticas/ inflamatorias). La
fatiga inexplicable, por ejemplo, es el síntoma más común de DH, con o sin
anemia, pero puede ser asociada con una serie de condiciones clínicas
confusoras [7].

La debilidad, la palidez, la irritabilidad y los
mareos suelen observarse en niños con DHA y/o DHSA. Síntomas graves como
taquipnea, palpitaciones y vértigo suelen observarse solo en pacientes
anémicos. Una DH de larga data también puede conducir a una alteración de las
células epiteliales con sequedad de boca, queilitis, glositis atrófica o caída
del cabello.

En casos raros, pueden aparecer membranas
esofágicas (síndrome de Plummer-Vinson) [8]. También se han observado síntomas
neurológicos en niños con DH como el trastorno por déficit de atención con
hiperactividad (TDAH) o el síndrome de piernas inquietas, y su atribución a la
DH en sí misma sigue siendo controvertida. Esta revisión se centra en algunos
de los síntomas más sugerentes de DH en la infancia, sin discutir las
características más comunes de la anemia.

Signos y síntomas psicomotores y del desarrollo

El hierro juega un papel crucial en el desarrollo
cognitivo de los niños y adolescentes. Los modelos animales experimentales han
demostrado que la DH antes del nacimiento o en los primeros meses de vida
interfiere con varios procesos del neurodesarrollo como mielinización,
dendritogénesis, sinaptogénesis, neurotransmisión, y neurometabolismo [9, 10].

En los niños, la DH puede conducir a déficits
cognitivos, motores, de atención y memoria, deficiencias visuales y auditivas,
disminución del rendimiento escolar, y/o trastornos del comportamiento, con
algunos efectos persistentes a largo plazo [9-11].

La evidencia científica actual sugiere que la edad
de aparición junto con la duración y gravedad de la DH, así como la presencia
de anemia, podrían afectar los resultados cognitivos y neurofisiológicos en la
infancia [12]. La edad, la presencia y gravedad de la anemia, y la duración del
tratamiento se han destacado como posibles determinantes de la eficacia de la
sustitución del hierro, pero los efectos sobre la corrección de estos síntomas,
sin embargo, permanecen en debate.

Para lactantes y niños pequeños menores
de 2 años, actualmente no hay evidencia científica clara de un efecto
beneficioso de la suplementación con hierro sobre la cognición. Estos
resultados están confirmados por revisiones sistemáticas de la literatura y
meta-análisis recientes [13, 14]. Por otro lado, muchos autores informan una
mejora en el rendimiento motor después de la sustitución del hierro, aunque
esto sigue siendo controvertido [15-22].

Entre los niños en edad preescolar (2
a 5 años) con DH, se observan resultados modestos pero significativos después
de la suplementación, pero solo en niños anémicos, particularmente en términos
tanto del lenguaje como de la atención visual y selectiva. Estos resultados se
resumen en un meta-análisis reciente [23].

Los niños anémicos mayores de 7 años con
DH grave y que siguen el tratamiento con hierro a largo plazo parecen
tener mejores resultados [24]. Sin embargo, incluso en los niños mayores, no se
notó eficacia en términos de mejora de la memoria o del desarrollo motor.

En adolescentes y mujeres jóvenes en edad
fértil, la DH también puede conducir a una disminución de las habilidades
psicomotoras y la concentración principalmente debido a la anemia, con impacto
en el rendimiento escolar [25, 26]. En este grupo de edad, la sustitución del
hierro es eficaz para mejorar la atención, la concentración y el aprendizaje
verbal [23, 27].

Trastornos neurológicos

La suplementación con hierro ha demostrado algún
beneficio en otras condiciones neurológicas en niños pequeños, como el síndrome
de piernas inquietas o el espasmo del sollozo. La evidencia se limita a series
de casos, pero la suplementación con hierro oral para tales pacientes con DHSA
podría ser beneficiosa al tiempo que presenta un riesgo limitado de daño y
puede ser discutida potencialmente en una base de caso individual.

?Trastorno de
déficit de atención/hiperactividad

El TDAH es el trastorno de conducta más común en
niños. El diagnóstico de TDAH debe considerarse en niños de 4 años o mayores
con poca atención, distracción, hiperactividad, impulsividad, alteración del
rendimiento académico o problemas de conducta en el hogar o en la escuela [28].
Varios autores han sugerido una relación entre la DH y el TDAH [29-36],
mientras que otros no encuentran ninguna alteración del equilibrio del hierro
en esta población [37].

En primer lugar, se han observado niveles de
ferritina sérica significativamente más bajos en niños con TDAH en comparación
con controles sanos [38]. Además, la suplementación con hierro aparentemente
conduce a una mejora de los síntomas del TDAH en niños con niveles bajos de
ferritina sérica [29, 39]. Además, la DH se ha postulado que causa una
desregulación de la neurotransmisión dopaminérgica central, que puede jugar un
rol importante en la fisiopatología del TDAH [40]. Sin embargo, el papel exacto
de la DH en el TDAH queda por confirmar.

Con respecto a la eficacia de la suplementación con
hierro en los síntomas del TDAH, recientemente se informaron mejoras en la
hiperactividad después de la sustitución combinada de zinc-hierro en una
pequeña serie de niños con TDAH con deficiencias de zinc y hierro [41]. Estos
resultados concuerdan con informes anteriores [29, 39].

Sin embargo, esos estudios se realizaron en
cohortes pequeñas, presentan muchos factores de confusión, y necesitan ser
confirmados en poblaciones más grandes. En conclusión, no se recomienda la
suplementación universal con hierro en pacientes con TDAH pero no se excluye un
efecto beneficioso potencial en niños con déficit de hierro y TDAH.

Síndrome de piernas inquietas

La DH se ha implicado en la patogenia del síndrome
de piernas inquietas (SPI), un trastorno neurológico relativamente común (1,7%
a 1,9% en niños en edad escolar y 2% a 3,6% en adolescentes), que impacta
significativamente en la calidad de vida [42, 43].

El SPI es un trastorno del movimiento caracterizado
por una necesidad a menudo desagradable o incómoda de mover las piernas que se
produce durante los períodos de inactividad o sueño.

Los criterios clínicos y diagnósticos del SPI se
actualizaron en 2013 [44]. Se ha sugerido un rol del sistema dopaminérgico
central en la génesis del SPI por la eficacia de los agonistas dopaminérgicos
en su tratamiento, incluso aunque la fisiopatología sigue siendo
pobremente entendida. Otro vínculo entre la alteración de la
neurotransmisión dopaminérgica en el cuerpo estriado y el metabolismo del
hierro es sugerido por modelos animales.

La disminución del hierro cerebral ha sido
documentada en esta condición por análisis histológicos, radiológicos y de
líquido cefalorraquídeo y parece conducir a hipoxia y pérdida de mielina y
anomalías del sistema dopaminérgico [44, 45]. Además, estudios de asociación de
todo el genoma identificaron varias variantes genéticas que predisponen al SPI.

Dos de ellas (MEIS1 y BTBD9) parecen influir en la
expresión de los movimientos de las extremidades durante el sueño, así como en
la homeostasis del hierro. Esta correlación es consistente con la sospecha de
participación de la depleción del hierro en la patogenia del SPI [46, 47].
Teniendo en cuenta la evidencia científica actual, las guías de consenso para
el tratamiento del SPI de 2018 recomiendan la suplementación con hierro en
niños con SPI si el nivel de ferritina está por debajo de 50 mcg/L [48].

Espasmo del sollozo

Otra afección neurológica potencialmente asociada
con la DH es el espasmo del sollozo (ES). El ES es un trastorno no epiléptico
paroxístico benigno que ocurre en niños sanos de 6 a 48 meses de edad. Varios
estudios sugieren una asociación entre ES y anemia [49]. La DH parece aumentar
la frecuencia de los ataques de ES.

La sustitución del hierro podría dar lugar a una
disminución de la frecuencia y la intensidad de las convulsiones en niños con
ES, independientemente del estado del hierro sugiriendo un papel del
desequilibrio del hierro en el desarrollo de este trastorno [50].

Un posible rol causal de la DH podría atribuirse a
una mayor actividad de serotonina y/o mayor disponibilidad de neurotransmisores
simpaticomiméticos debido a una reducción de enzimas de degradación [51, 52].
De hecho, aunque la fisiopatología del ES sigue sin estar clara, la disfunción
del sistema nervioso autónomo parece desempeñar un papel en su desarrollo [52].

Pica

La pica es un trastorno alimentario caracterizado
por el deseo y por la ingesta de materiales no alimentarios (arcilla, tierra,
papel, almidón, etc.) [53].

Se observa con mayor frecuencia en niños y mujeres
adultas [54]. La pica se describe en muchos contextos clínicos y se diferencia
de la pagofagia (ansia de hielo). Esto no se considera específico de la DH y
tiende a ocurrir principalmente en el contexto de una DH severa. Sin embargo,
la pagofagia se considera bastante específica de la DH y responde rápidamente
al tratamiento con hierro [55].

La pica también puede contribuir a la DH al reducir
la absorción de hierro intestinal, dependiendo de la sustancia ingerida. La
fisiopatología exacta de la pica asociada con la DH aún no se ha dilucidado;
sin embargo, se ha reportado una disminución de la actividad enzimática de la
ciclooxigenasa [56].

Hierro y rendimiento físico

Varios autores han descripto una mayor prevalencia
de DH entre personas físicamente activas en comparación con controles no
atléticos [57]. La actividad física y, en particular, el ejercicio aeróbico
regular puede conducir a la DH a través de diferentes mecanismos.

1. Primero, entre los atletas, hay un aumento de las pérdidas de hierro a
través de la sudoración, el sistema gastrointestinal y el tracto urinario
(principalmente relacionadas con hipoxia, aumento de la presión arterial,
acidosis, etc.).

2. En segundo lugar, por lo general se puede observar hemólisis inducida
por el ejercicio en corredores, aunque también se ha descripto en nadadores,
remeros o ciclistas [58]. Clínicamente, a menudo es difícil diferenciar la
hemólisis de la rabdomiólisis inducida por el ejercicio, que es más rara, y se
deben realizar pruebas específicas para miólisis en contextos que lo
justifiquen.

3. Tercero, la inflamación inducida por el ejercicio también se ha señalado
recientemente como potencial causa de reducción de la absorción de hierro,
probablemente relacionada con un aumento en la secreción de hepcidina inducida
por la actividad física [59, 60].

Finalmente, también debe considerarse el aumento de
las necesidades nutricionales relacionadas con el ejercicio en los deportistas
[61, 62].

Paralelamente, se ha reportado una disminución del
rendimiento físico en adolescentes con DHA o DHSA, especialmente en actividades
de resistencia [63]. De hecho, el rendimiento deportivo se ve influido por la
capacidad aeróbica y el hierro está involucrado en varias reacciones oxidativas
que conducen a la producción de trifosfato de adenosina (ATP).

En un estudio de remeros universitarios, los
atletas con DHSA mostraron un rendimiento físico y una eficiencia energética
inferiores en comparación con los atletas sin DH [58, 62]. Hay que destacar que
para el conocimiento de los autores, no hay literatura sobre el efecto de la
suplementación con hierro en el rendimiento atlético en niños no anémicos
menores de 13 años.

Hay una mayor mejora en la resistencia durante el
ejercicio aeróbico entre mujeres jóvenes corredores en comparación con las
atletas no suplementadas [57, 64]. También se observó un descenso de la fatiga
muscular en una cohorte de mujeres jóvenes sedentarias después de la suplementación
[65]. Los efectos de la suplementación se observan principalmente en presencia
de DH severa [66].

El efecto sobre el consumo de oxígeno (VO₂ máxima
o VO_2máx) después de la suplementación se ha demostrado solo en
sujetos anémicos. Este parámetro, que depende del suministro de oxígeno a los
tejidos, mejora proporcionalmente al aumento de los niveles de hemoglobina
[57].

Un meta-análisis reciente confirma una mejora en
las actividades de resistencia en atletas no anémicos después de la
suplementación con hierro en presencia de DH grave (definida por un nivel de
ferritina <20 mcg/L).

En conclusión, actualmente no hay evidencia
científica clara que apoye la suplementación con hierro en atletas en el rango
de edad pediátrico con niveles normales de hemoglobina y ferritina.

Hierro y sistema inmunológico

La DH conduce in vitro a una inhibición de la
maduración, proliferación, y activación de linfocitos con alteración de la
inmunidad mediada por células, y el hierro es un cofactor conocido en la
síntesis de mieloperoxidasa y óxido nítrico sintetasa, que están implicadas en
la erradicación de patógenos infecciosos [11].

Las consecuencias clínicas de estas anomalías en el
riesgo de infección en niños y el efecto de la suplementación con hierro
actualmente son poco claros [67].

Algunos autores informan de un mayor riesgo de
reactivación de infecciones latentes como malaria, brucelosis o tuberculosis
[68]. Un estudio sistemático centrado en niños no demostró ningún efecto (ya
sea reducción o aumento) en el número de eventos infecciosos después de
tratamientos de reemplazo del hierro [69].

Estudios controlados aleatorios adicionales
centrados en niños con DH son necesarios para aclarar la causalidad directa de
la DH o el beneficio de la suplementación con hierro en la susceptibilidad de
un niño a la infección.

«Banderas
rojas» para la deficiencia de hierro con anemia

Los síntomas relacionados con la DHA suelen tener
un inicio gradual y los niños son frecuentemente asintomáticos.

Sin embargo, si la anemia es severa, pueden aparecer signos de
gravedad («banderas rojas»),
como disnea, palpitaciones, vértigo, taquicardia, síncope que
conduce potencialmente a inestabilidad hemodinámica, infarto de
miocardio, insuficiencia cardíaca o accidente cerebrovascular.

Si presenta alguno de
estos síntomas, el paciente necesitará atención médica urgente y una
evaluación detallada para excluir otras causas o comorbilidades, así como
cuidados específicos con apoyo hemodinámico adecuado y potencialmente
transfusión.

Los síntomas mencionados anteriormente no son
específicos de la DHA y pueden observarse en otras formas de anemia. Por lo
tanto, en la valoración clínica de los niños con anemia, los pediatras deben
considerar la presencia de signos y síntomas asociados, que pueden sugerir un
diagnóstico diferencial que podría requerir atención médica urgente.

Éstos incluyen:

• Ictericia
± esplenomegalia que sugieren anemia hemolítica

• Signos
hemorrágicos (equimosis y/o petequias, hematuria, proctorragia, epistaxis) que
sugieren afectación de la médula ósea, coagulopatía o condición autoinmune

• Fiebre
de origen desconocido, pérdida de peso reciente (especialmente inexplicable/no
deseada > 10%), sudores nocturnos, hepatoesplenomegalia y/o linfadenopatía
que sugieren una condición oncológica

• Anomalías
de laboratorio adicionales (es decir, trombocitopenia, neutropenia,
«bicitopenia»)

Factores de riesgo para la deficiencia de hierro

Muchos estudios epidemiológicos han demostrado una
mayor prevalencia de DH en niños en tres momentos: el período neonatal, la edad
preescolar y la adolescencia (especialmente en mujeres) [23, 70]. En el período
neonatal, el riesgo de DH aumenta con la prematuridad o el retraso del
crecimiento intrauterino (RCIU). También se puede observar cuando se retrasa el
inicio de la alimentación sólida que ocurre idealmente a los 6-9 meses de edad
[71].

La etiología de la DH en niños y adolescentes varía
según la edad y el sexo (Tabla 2) y se debe principalmente a tres mecanismos
clave: ingesta inadecuada, malabsorción y pérdida de sangre [72, 73].

En niños y adolescentes, la DH se debe
principalmente al aumento de las necesidades de hierro relacionadas con el
crecimiento y el desarrollo (DH funcional o fisiológica). Los niños y
adolescentes sanos también pueden estar en riesgo de DH por restricciones
dietéticas (vegetarianos, veganos) o actividades de resistencia de elite (como
se discutió anteriormente) [74].

Aunque menos frecuente en la población pediátrica
en comparación con los adultos, se debe mencionar la DH relacionada con enfermedades
inflamatorias crónicas (observada en trastornos oncológicos, enfermedad
inflamatoria intestinal [EII], insuficiencia renal crónica y otras
condiciones). Otra condición muy rara generalmente observada en <1:
1.000.000 de individuos en la población general es la DH genética/heredada.

Esta última condición suele estar asociada con una
anemia hipocrómica microcítica moderada, que ocurre después del período
posnatal: ADHRH (anemia por deficiencia de hierro refractaria al hierro). La
ADHRH es una enfermedad autosómica recesiva causada por mutaciones en el gen de
la serina proteasa 6 transmembrana (TMPRSS6) que codifica la matriptasa-2
(MT-2) [75]. Esta proteasa es responsable de la regulación negativa de la
hepcidina, el principal regulador de la homeostasis férrica.

La hepcidina es un polipéptido secretado a nivel
hepático, que induce endocitosis y degradación de la ferroportina (un
transportador de hierro transmembrana ubicado en la membrana basal de los
enterocitos, macrófagos y hepatocitos), disminuyendo así la transferencia
plasmática de hierro y su concentración [70, 76]. En la ADHRH, los pacientes no
pueden responder a la DH suprimiendo la expresión de hepcidina y son
refractarios a la suplementación oral con hierro mostrando una respuesta
parcial al tratamiento intravenoso [75].

Actualmente están en curso estudios con el objetivo
de identificar nuevas alteraciones moleculares en enzimas relacionadas con el
metabolismo del hierro que potencialmente podrían conducir a anemia por
deficiencia de hierro. [77]

Diagnóstico de deficiencia de hierro con o sin anemia

> Pruebas de deficiencia de hierro

El diagnóstico de DHA/DHSA requiere pruebas de
laboratorio [74, 78]. Se recomienda realizar pruebas de DH en presencia de
síntomas sugestivos de anemia o deficiencia de hierro (como se resume en la
Tabla 1). La Academia Americana de Pediatría (AAP) sugiere una detección de
rutina para DHA para todos los niños a los 12 meses de edad utilizando la
concentración de hemoglobina (Hb) [79].

La Sociedad Europea de Gastroenterología,
Hepatología y Nutrición Pediátrica y otras sociedades europeas y americanas no
recomiendan el screening de laboratorio universal de la DHA en niños pequeños,
citando la falta de evidencia de los beneficios o daños de dicho enfoque [3,
80, 81]. Sin embargo, todos los expertos coinciden en recomendar un cribado en
niños y adolescentes con signos y síntomas, como se indica en la Tabla 1.

El análisis de sangre inicial puede ser capilar y
debe incluir Hb, recuento de glóbulos rojos (RGR), hematocrito, recuento de
glóbulos blancos (RGB), plaquetas, así como índices hematimétricos (volumen
corpuscular medio [VCM], hemoglobina corpuscular media [HCM], concentración de
hemoglobina corpuscular media [CHCM]), RDW, recuento de reticulocitos y
ferritina (Tabla 3).

• Hb:
Los niveles de Hb mostrarán la presencia de anemia. La anemia se define por un
valor reducido de Hb del percentilo 5 por debajo del valor de hemoglobina
normal especificado para esa edad [2].

• Índices
hematimétricos: La DH se define por una disminución de VCM, CHCM, y
HCM, con estándares bien validados y poca variación por edad. Con frecuencia,
primero se observa una disminución de la CHCM en la DH. Sin embargo, estos son
marcadores tardíos e inespecíficos de DH mientras que también se observa una
disminución del VCM en niños con talasemia o anemia inflamatoria [2, 82].

• RDW
(ancho de distribución de glóbulos rojos): Proporciona el análisis
estadístico de la desviación estándar del VCM. En la DH y la DHA, el RDW está
aumentado.

• Ferritina:
La ferritina sérica (FS) es el marcador más específico para el diagnóstico de
DH, ya que su concentración es proporcional a las reservas corporales totales
de hierro [11, 76]. También es el marcador más temprano de DH. Es una prueba
económica y se puede realizar con una cantidad muy pequeña de sangre de una
muestra capilar.

Aunque muchos estudios y la mayoría de los
laboratorios definen una disminución de la FS en niveles por debajo de 12-40
μg/l en la población general [83], los intervalos utilizados en los ensayos
clínicos no han sido estandarizados [11, 84]. Además, los niveles de FS varían
con la edad. La OMS define la DH como FS <12 mcg/l en niños menores de 5
años y <15 mcg/l en individuos mayores de 5 años [85]. Para los niños de 1 a
3 años, la AAP recomienda un valor umbral de FS <10-12 mcg/l para la
definición de DH [79].

La interpretación de los niveles de FS en lactantes
<12 meses es difícil ya que existen valores normales distintos para los
primeros 6 meses y son más altos en comparación con los niños mayores, pero los
umbrales para la DH no están bien establecidos en este grupo de edad. Algunos
autores sugirieron recientemente que la precisión diagnóstica de la FS podría
mejorarse en niños pequeños aumentando el punto de corte a 18-24 mcg/L [86-89].

Estudios previos hallaron diferencias
significativas según el ensayo de medición de la FS, haciendo la comparación de
los resultados de FS de diferentes laboratorios muy complejos [90, 91].
Finalmente, la interpretación de los niveles de FS puede ser difícil en casos
de condiciones inflamatorias agudas o crónicas ya que la FS es un reactante de
fase aguda y puede aumentar por semanas durante y después de la infección y la
inflamación [74]. Además, la concentración de FS aumenta después del ejercicio y
puede permanecer alta durante varios días después del máximo esfuerzo [61].

• En
situaciones en las que se sospecha clínicamente de antemano un estado
inflamatorio o una infección, considerar la proteína C reactiva (PCR)/velocidad
de sedimentación globular (VSG), para excluir posibles modificadores de
confusión en las mediciones del nivel de FS.

> Pruebas complementarias (de segunda línea)

Rara vez se necesitan pruebas de diagnóstico
adicionales para evaluar mejor la presencia y gravedad de la DH en la práctica
pediátrica general, pero se describen algunas de las solicitadas con
frecuencia:

• Concentración
de hierro sérico, capacidad total de fijación del hierro, saturación de
transferrina: en casos de DH, el hierro sérico se reduce, y aumenta la
capacidad total de fijación del hierro, resultando en una reducción sustancial
de la saturación de transferrina (es decir, la relación entre el hierro sérico
y la capacidad total de unión al hierro).

En general se utiliza el umbral de 16% de
saturación de transferrina para detectar la DH, pero hay variaciones
específicas por edad [5, 92]. Estos marcadores son, como la FS, reactantes de
fase aguda, y podrían ser malos indicadores de DH en el contexto de
enfermedades inflamatorias o infecciones. También son variables durante el
transcurso del día (ej., hierro sérico).

• Receptor
de transferrina soluble en suero (sTfR): sTfR deriva de la proteólisis del
receptor de transferrina de membrana. En caso de DH, la síntesis de receptores
de transferrina aumenta, conduciendo a un aumento correspondiente de sTfR. Una
ventaja sustancial de la medición de sTfR en comparación con otras pruebas es
que parece estar menos influenciada por la inflamación en curso [5]. Sin
embargo, esta prueba no está disponible en todos los laboratorios clínicos; es
bastante cara y la no estandarización de la medida constituye una desventaja
importante. A pesar de estas restricciones, se han publicado los valores
normales para niños y adolescentes sanos [92, 93].

• Protoporfirina
zinc (PPZn): En casos de depleción de hierro, aumenta el transporte de zinc a
través de la barrera intestinal. Por lo tanto, una mayor concentración de PPZn
en los eritrocitos se asocia con anemia ferropénica [5]. Su aumento (> 70
μmol/mol de hemo en niños < 5 años y > 80 μmol/mol de hemo en > 5
años) por lo tanto indica DH-eritropoyesis [70]. La PPZn también aumenta en el
envenenamiento por plomo o la anemia sideroblástica. Desafortunadamente, esta
prueba no está disponible en todos los laboratorios clínicos y es más bien costosa.

• ?Contenido
de hemoglobina de reticulocitos (CHr o RET-He). El CHr es un marcador temprano
de actividad eritropoyética porque los reticulocitos son las primeras células
liberadas a la circulación [94]. El CHr se considera un marcador en tiempo real
de la DH funcional, ya que los reticulocitos solo permanecen en la sangre
durante 1 a 2 días. Esta es una prueba muy sensible y rentable, disponible en
la mayoría de los analizadores de hematología de nueva generación [93, 95]. En
pediatría, un límite de CHr de 27,5 pg tiene alta especificidad y sensibilidad
para el diagnóstico de DH en lactantes y niños pequeños (<28 pg en niños
mayores y adultos) [70, 92]

En casos de DH/DHA refractarios después de un
ensayo de sustitución oral bien establecido (véanse las secciones siguientes
sobre tratamiento de la DH), podría estar indicado para investigar más a fondo
lo siguiente:

• Proteína
C reactiva (PCR)/velocidad de sedimentación globular (VSG), con el fin de
excluir infección o enfermedad inflamatoria concomitante, si no se ha realizado
previamente

• Uristix
y hemocultivo para excluir sangrado urinario o gastrointestinal respectivamente

• Puntaje
de sangrado clínico y consulta ginecológica en caso de menstruación abundante
(menometrorragia) en mujeres adolescentes

Si todavía persiste la DH/DHA a pesar de una
sustitución oral bien tolerada en un paciente/familia cumplidores, se
recomienda la consulta con un hematólogo pediatra. El objetivo será descartar
hemoglobinopatías u otros trastornos eritroides/eritropoyéticos primarios,
síndrome mielodisplásico, y deficiencia de B12 o folato. La absorción anormal
de hierro causada por enfermedades gastrointestinales ha sido cada vez más
reconocida como una causa importante de DH inexplicable.

La reciente disponibilidad de métodos de detección
convenientes y no invasivos para identificar enfermedad celíaca, gastritis
atrófica autoinmune, e infección por Helicobacter pylori ha
facilitado enormemente el reconocimiento de pacientes con estas entidades [96].

La absorción de hierro a menudo está limitada en el
síndrome de intestino corto después de la resección quirúrgica y puede
ser un primer síntoma de EII. Además, en niñas con DHA, una menorragia
subyacente (ej., combinada con una coagulopatía como la enfermedad de von
Willebrand) también puede estar presente [97].

Tratamiento de la DH (DHSA y DHA)

> Recomendaciones nutricionales

En un niño asintomático con DH sola, se recomienda
mejorar la ingesta dietética de hierro, educando a la familia y proporcionando
recomendaciones nutricionales.

La mejor fuente de hierro en los alimentos es el
«hierro hemo» que se encuentra en altas concentraciones en fuentes
animales con una biodisponibilidad de aproximadamente el 20% (Tabla 4).

El hierro no hemo está disponible en la mayoría de
las fuentes de alimentos, aunque con una biodisponibilidad más baja de
alrededor del 5%. Sin embargo, hay buenas alternativas al hierro hemo con un
contenido relativamente alto de hierro, por ejemplo, legumbres como lentejas,
garbanzos o porotos blancos o de soja, salvado de trigo o nueces.

Se puede mejorar la absorción de hierro agregando
diferentes formas de ácido a los alimentos, por ejemplo, ácido ascórbico en
jugo de naranja, limón o pomelo, o fuentes de ácido no ascórbico como manzanas,
uvas o grosellas, limones, peras o frambuesas.

Taninos en café, té o vino, oxalato en espinacas,
ruibarbo o cacao, y fosfato en bebidas gaseosas se han descripto como
inhibidores de la absorción de hierro no hemo. Como importante, las proteínas
de la leche o la clara de huevo también inhiben la absorción de hierro. Además,
las macroglobulinas en la leche de vaca pueden causar microhemorragia
intestinal en recién nacidos y niños pequeños y se unen y absorben moléculas de
hierro en el intestino [98, 99].

> Tratamiento con hierro oral

La sustitución del hierro por vía oral es eficaz en
la gran mayoría de los niños con DHA y siempre debe iniciarse cuando se
establece un diagnóstico de laboratorio claro. Pueden ocurrir efectos
secundarios pero nunca son peligrosos. Se recomienda la educación e información
detallada de la familia con respecto a los posibles efectos secundarios
(constipación, irritación gastrointestinal superior, mancha de los dientes) al
comienzo del tratamiento, ya que ayuda a mejorar la adherencia.

Antes de iniciar la terapia con hierro oral, tiene
prioridad la corrección de cualquier problema nutricional. En niños pequeños,
se recomienda reducir la ingesta de leche de vaca. En niños que son amamantados
y/o reciben fórmula, se aconseja la introducción de sólidos a los 6 meses de
edad (el contenido de hierro y vitaminas de la leche materna > 4 meses es
para entonces decreciente).

En adolescentes, se recomienda reducir la ingesta
de té, refrescos/gaseosas o suplementos de fitatos, oxalatos, etc. Los
pediatras deben estar atentos ante dietas vegetarianas/veganas y proporcionar
educación nutricional cuando sea apropiado. También se sugiere aumentar
diariamente la ingesta de líquidos. Es importante señalar que el Fe²⁺ y
Fe³⁺ son ambos compuestos de hierro activos; sin embargo,
necesitan dosificarse de forma diferente [100-102]:

• Suplemento
oral de Fe²⁺: Administrar 2-3 mg/kg de hierro Fe²⁺ elemental,
en una o dos tomas/día, media hora antes o media hora después de la comida. Se
puede usar jugo o agua para mejorar el sabor.

• Suplementación
oral de Fe³⁺: Administrar 3-5 mg/kg de hierro Fe³⁺elemental,
en una o dos tomas/día con las comidas (lo mejor es beber jugo o agua con él;
la polimaltosa es un complejo de azúcar y necesita ser disuelto en el fluido
gástrico para hacer que el hierro esté disponible en los intestinos).

Para los niños, hay disponible hierro líquido y en
cápsulas/comprimidos. En niños mayores, considerar también las
cápsulas/comprimidos de Fe²⁺que se reabsorben en el intestino.

La duración recomendada de la sustitución de hierro
por vía oral es de 2-3 meses. La vigilancia de la respuesta al tratamiento solo
es necesaria en casos de anemia grave o pérdidas continuas de hierro (es decir,
menorragia) o en caso de sospecha de adherencia deficiente/insuficiente.

En pacientes con DHA, la duración del tratamiento
debe adaptarse para lograr la normalización de los niveles de Hb, VCM y
recuento de reticulocitos, pero también para reponer las reservas de hierro (es
decir, niveles de FS normalizados después de la corrección de cualquier
anemia).

> Acciones en caso de efectos secundarios o incumplimiento

En la experiencia de los autores, cambiar de una
preparación de Fe²⁺ a Fe³⁺ ocasionalmente puede
ser útil. Los pediatras deben conocer las diferentes recomendaciones de dosis
(ver arriba). Si usan preparaciones de Fe³⁺, se puede considerar
cambiar de gotas a suspensión o viceversa, ya que los patrones de
tolerancia/adherencia pueden variar en los pacientes.

Datos recientes de entornos de adultos sugieren que
cambiar a un esquema de días alternos (tomar el suplemento de
hierro cada dos días) podría reducir los efectos secundarios gastrointestinales
mientras todavía se proporciona una sustitución del hierro equivalentemente
eficaz [103-105].

De hecho, en un ensayo reciente en mujeres adultas
anémicas con DH, la dosificación en días alternos de los suplementos de hierro
oral demostró ser más eficaz, ya que aumentó la absorción fraccional de
hierro evitando el pico fisiológico conservado de hepcidina, sin diferencias
significativas en la incidencia de efectos secundarios gastrointestinales
[105].

Mientras no haya evidencia sobre el esquema de
dosificación de días alternos de hierro oral en pediatría, dicha estrategia
podría explorarse clínicamente en una base individual.

El cambio a hierro intravenoso debe limitarse a
casos con anemia severa (Hb < 70 g/l) para evitar transfusiones, en casos de
enfermedad secundaria subyacente que justifica la indicación de hierro
intravenoso (EII, sangrado GI/GU crónico, celiaquía, etc.) y/o en situaciones
de no adherencia y DHA refractaria sintomática con impacto clínico. Las
indicaciones detalladas para la sustitución del hierro por vía intravenosa en
niños se analizan a continuación.

> Tratamiento con hierro intravenoso

La infusión intravenosa (IV) de hierro es la única
alternativa a la administración oral, ya que las inyecciones de hierro
intramuscular se han abandonado debido a su asociación con dolor, coloración
anormal de la piel y riesgo potencial de desarrollo de sarcoma en los lugares
de inyección (observado en modelos animales).

Los principales beneficios de la terapia con hierro
intravenoso son:

(a) evitar los desafíos de adherencia relacionados con el sabor y los
efectos secundarios gastrointestinales y (b) eludir la barrera de la mucosa intestinal.
Además, la respuesta de la hemoglobina es mejor después de la infusión de
hierro IV en comparación con el hierro oral, como se documenta en varios
estudios [106].

Durante las dos últimas décadas, ha habido una
significativa evolución en la calidad de los productos de hierro parenteral.
Las preparaciones de hierro IV de primera generación se presentan con perfiles
de seguridad desfavorables. Asociadas con reacciones agudas graves, se
consideraron inadecuadas para su uso en pediatría.

Con el hierro dextrano, por ejemplo, se produjeron
reacciones agudas graves (es decir, anafilaxia, paro respiratorio e
hipotensión) a una tasa de aproximadamente 1%, y por lo tanto, el hierro
dextrano se eliminó de los mercados en 1991. El auge en el desarrollo de
productos de hierro IV resultó de las necesidades en el campo de la nefrología,
y de los pacientes afectados de insuficiencia renal que requerían diálisis.

En este contexto, el advenimiento de la eritropoyetina
humana recombinante creó un requisito para una formulación parenteral
mejorada para proporcionar suplementos de hierro. A mediados y finales de la
década de 1990, se autorizaron dos dextranos de hierro de bajo/alto peso
molecular, pero también dos sales de hierro (gluconato férrico y sacarosa de
hierro). Estas últimas se convirtieron rápidamente en líderes del mercado,
aunque los dextranos de hierro de bajo peso molecular demostraron ser seguros
[107, 108].

El desarrollo más reciente ha sido en formulaciones
«optimizadas», donde es necesario un número reducido de infusiones
para lograr la administración de una dosis óptima de hierro (ej.,
carboximaltosa férrica) con tiempos de infusión cortos considerados como
seguros. En este momento, dos productos de hierro intravenoso están disponibles
en Suiza:

• Hierro
sacarosa, autorizado a partir de los 3 años

• Hierro
carboximaltosa (carboximaltosa férrica, CMF), autorizado desde los 18 años (y
desde los 14 años en Europa).

En adultos, se ha demostrado que el hierro
intravenoso:

(a) es un complemento seguro y eficaz de los agentes estimulantes de la
eritropoyetina en la anemia inducida por quimioterapia o en la diálisis por
enfermedad renal crónica,

(b) mejora la anemia en pacientes que se sometieron a cirugía bariátrica,

(c) es más eficaz y menos tóxico que el hierro oral en pacientes con
DH asociada a trastornos obstétricos y ginecológicos,

(d) corrige la anemia en pacientes con sangrado crónico donde la pérdida de
hierro es mayor que la que puede suministrar el hierro oral, y

(e) es eficaz en aquellos que son intolerantes a las formulaciones de
hierro oral.

Los datos sobre estas áreas de uso de hierro IV
están disponibles en muchas revisiones fuera del alcance de este documento y
aún en constante evolución. De hecho, una reciente revisión sistemática Cochrane
ha desafiado, por ejemplo, el papel del hierro intravenoso en la reducción de
las transfusiones posoperatorias cuando se administra antes de la cirugía
a pacientes anémicos sometidos a cirugía electiva [109].

Seguridad del hierro intravenoso en niños

Aunque la mayoría de los datos de seguridad para el
hierro IV en este momento son el resultado de estudios en adultos, la
incidencia reportada de efectos secundarios (principalmente reacciones
anafilácticas) con productos de hierro IV de nueva generación es menor que para
los agentes de la generación anterior (como los dextranos de alto peso
molecular).

Los datos de estudios en adultos muestran que el
hierro IV está contraindicado en el curso de infecciones, en el primer
trimestre del embarazo y en pacientes con antecedentes de alergia al hierro u
otra alergia significativa (es decir, anafiláctica) a un fármaco. Los efectos
secundarios inmediatos de una infusión IV de hierro pueden ser náuseas,
vómitos, cefalea, rubor, mialgia, prurito, artralgia, y dolor de espalda y
torácico.

Puede observarse hipofosfatemia pero suele ser
transitoria y asintomática, y no hay guías sobre su prevención. A veces, han
ocurrido complicaciones cutáneas en el lugar de la inyección en niños, incluso
con las formulaciones de última generación [110].

Los únicos datos disponibles sobre toxicidades a
largo plazo del uso de hierro intravenoso son de pacientes adultos en
hemodiálisis, donde numerosos análisis no han identificado morbilidad a largo
plazo o mayor incidencia de infecciones [111-113]. En adultos, la persistencia
observada de niveles muy altos de FS (> 500 mcg/l) durante 1 a 2 semanas
después del hierro IV (carboximaltosa) parece no tener consecuencias [114].

Ha habido un aumento muy significativo de la
evidencia apoyando la seguridad de los productos de hierro parenteral en niños
durante la última década [115, 116]. Un análisis retrospectivo de hierro IV
administrado a pacientes para terapia de reemplazo de hierro en un hospital
pediátrico terciario (excluidos los pacientes de nefrología) mostró que en un
total de más de 1000 dosis administradas a casi 200 pacientes durante 6 años,
la mayoría de los pacientes (aproximadamente el 70%) requirió múltiples
infusiones y la dosis fue muy variable, variando de 1,3 a 1030 mg por infusión
[117].

Las especialidades más involucradas fueron
gastroenterología y hematología, siendo la EII la indicación más frecuente. El
uso de premedicación fue poco frecuente (aproximadamente el 10% de las dosis),
y no se produjeron reacciones graves asociadas a la infusión. Estos datos
muestran que el hierro IV es comúnmente prescripto por ciertas especialidades
pediátricas, pero hay poca estandarización en las indicaciones, formulaciones o
posología.

Estos datos sugieren que el hierro IV podría
considerarse una alternativa segura para el tratamiento de la DH en pediatría
cuando el hierro oral no tiene éxito o (como en raras ocasiones) está
contraindicado. No hay disponible evidencia de seguimiento a largo plazo del
aumento de los niveles de FS en niños post-infusión de hierro IV y, por lo
tanto, su impacto potencial es desconocido.

Curiosamente, en el reciente estudio alemán KIGGS
donde los resultados de laboratorio se correlacionaron con la información de
entrevistas con niños y padres, también se hallaron parámetros psicosociales
inferiores (es decir, puntuaciones de evaluación de la calidad de vida,
interacción con los compañeros y rendimiento escolar) en los niños con
ferritina alta (> percentilo 97) y bajos niveles de sTFR (< percentilo
10) [118, 119].

Esto podría sugerir un potencial efecto adverso de
la hiperferritinemia de larga duración y la necesidad de una indicación más
estricta para la administración recurrente de hierro IV o al menos un atento
seguimiento post-comercialización. Sin embargo, no se han publicado estudios
prospectivos a largo plazo hasta ahora sobre este asunto.

Precauciones de seguridad para la administración intravenosa de hierro
en niños

Se requieren algunas precauciones para la
administración segura de productos de hierro IV. Se han publicado
recomendaciones sobre cómo minimizar el riesgo de las infusiones IV de hierro
en adultos [120]. Incluyen un seguimiento cuidadoso del paciente (antes y
después de la administración) en un entorno clínico adecuado con personal
capacitado, velocidades de infusión más lentas y el requisito de premedicación
permanente.

El grupo de autores recomienda que, en los niños,
la infusión intravenosa de hierro debe realizarse por orden de un especialista
con conocimientos y experiencia, habiendo establecido la indicación después de
una evaluación clínica y paraclínica, bajo monitoreo de parámetros vitales, en
una estructura equipada con dispositivos e infraestructura adecuados de
reanimación específicos para niños [121].

Este grupo recomienda que estén disponibles
medicamentos anti-anafilaxia (es decir, antihistamínicos, esteroides y
adrenalina) listos para usar sin demora cuando se infunden productos IV en
niños. Este grupo se opone firmemente al concepto de «clínicas de infusión
de hierro» para niños y adolescentes, ya que constituyen obstáculos
potenciales para el diagnóstico oportuno y preciso de condiciones subyacentes
dañinas en este grupo de edad vulnerable. L

a recomendación es que los pacientes que reciben
hierro IV en la edad pediátrica se beneficien siempre de la consulta con un
hematólogo pediátrico (o especialista en metabolismo del hierro) y con un
especialista acorde para cualquier condición subyacente.

Áreas pediátricas con claras indicaciones para el uso de hierro
intravenoso

Primero, en pacientes con EII en quienes el hierro
oral empeora los síntomas intestinales, se ha demostrado que el hierro
intravenoso es una alternativa eficaz, segura, y menos tóxica [122-126]. Este
es también el caso de formulaciones más recientes como la carboximaltosa
férrica.

En un estudio reciente, 101 niños afectados por EII
con DHSA o DHA fueron tratados prospectivamente [127]. Después de la infusión
de hierro, 64% de los pacientes con DHA tuvo resolución de la anemia, con un
81% mostrando resolución para la DH sin anemia.

Es importante destacar que en este contexto
inflamatorio, se demostró que la elevación de la proteína C reactiva no influyó
en la resolución de la DHA, pero esto no fue el caso para la DH sola. Este dato
ha sido confirmado por terceros [128].

En segundo lugar, los niños sometidos a diálisis
por insuficiencia renal crónica se benefician del hierro intravenoso, y hay
pruebas que demuestran que es seguro y eficaz administrarlo en dicho contexto
[129-134]. Este podría ser el caso también para niños con enfermedad renal
crónica que aún no reciben agentes estimulantes de eritropoyetina [135].

En niños después de un trasplante renal, se ha
demostrado que el hierro IV es eficaz y seguro [136, 137]. Este podría ser útil
para otros receptores de trasplantes sólidos [138]. Se ha demostrado que la
infusión rápida de sacarosa IV es segura en niños con insuficiencia renal
crónica [139].

En tercer lugar, recientemente se ha demostrado
incluso que el hierro IV corrige los síntomas de pacientes con SPI con DH así
como con repleción de hierro [48, 140, 141].

El Grupo de Trabajo Internacional sobre el Síndrome
de Piernas Inquietas (GTISPI), en base a la experiencia clínica y a datos
sólidos en adultos con SPI, recomienda considerar el hierro sacarosa IV (3 a 6
mg/kg; máximo 120 mg) para el síndrome de las piernas inquietas/trastorno de
movimiento periódico de las extremidades (TMPE) si se realiza en el contexto de
un centro de infusión con experiencia pediátrica y siempre que ocurra lo
siguiente: un tratamiento con hierro oral durante al menos 3 meses que no ha
producido el beneficio esperado o que se interrumpió debido a efectos adversos
y falta de aumento apreciable de los niveles de ferritina sérica con 3 meses de
tratamiento con hierro oral.

El hierro IV puede ser considerado sin un ensayo
previo de hierro oral si hay una comorbilidad significativa que puede
perjudicar la absorción de hierro. Una ferritina sérica ≥ 50 mcg/l se considera
un objetivo terapéutico adecuado en niños.

Áreas en las que se debate el uso de hierro intravenoso

El rol de la administración de hierro por vía IV en
niños con DHA como terapia de primera línea se ha debatido durante muchos años
[142, 143]. Una revisión retrospectiva de 37 niños con DHA refractaria al
hierro oral mostró efectivamente la facilidad de administración y eficacia del
hierro sacarosa intravenoso para corregir la anemia [144]. Curiosamente, la
mayoría de estos niños tenían problemas de toxicidad gastrointestinal con las
preparaciones de hierro oral.

En un estudio de cohorte retrospectivo, se
administraron un total de 116 infusiones de carboximaltosa de hierro IV a 72
pacientes con DHA refractaria al hierro oral y demostraron ser seguras y
altamente efectivas en una pequeña pero diversa población de lactantes, niños y
adolescentes [145, 146]. Los estudios retrospectivos monocéntricos más pequeños
también sugieren perfiles de seguridad similares y que los pacientes con
malabsorción (no especificada de otra manera) pueden beneficiarse de dicho
enfoque [147, 148].

Curiosamente, también se observó un beneficio
cuando el producto intravenoso utilizado no era uno de los de generaciones más
recientes [149, 150]. En un estudio prospectivo turco de un solo centro, una
pequeña cohorte (n = 62) de niños con DHA preoperatoria, donde la
administración oral de hierro no se consideró factible por razones que variaron
de escasa adherencia a factores socioculturales, recibió hierro sacarosa IV
[151].

Los resultados mostraron un rápido aumento de la
hemoglobina y una notable tasa de eventos adversos del 12%, la mayoría de los
cuales fueron menores (erupciones, fiebre, irritabilidad). No obstante, la
cuestión del hierro IV preoperatorio versus hierro oral o transfusión de
glóbulos rojos no se ha abordado de forma prospectiva y aleatoria, y existe
poca evidencia publicada para guiar la toma de decisiones en niños.

En niños físicamente muy activos (es decir, atletas
jóvenes), el uso de hierro intravenoso ha sido objeto de mucho debate.

Un reciente documento de consenso de la Sociedad Suiza
de Medicina del Deporte revisó en detalle el metabolismo del hierro en los
atletas, y definió valores de corte específicos sugerentes de DH/DHA, pero se
ha abstenido de recomendar cualquier otra cosa que no sea un suplemento de
hierro oral [152]. Cabe destacar que las infusiones de hierro IV en deportistas
tienen que respetar las regulaciones anti-doping de la Agencia Mundial de
Anti-doping si estas personas desean participar en eventos competitivos.

En recién nacidos y niños pequeños, hay discusión
sobre la posible inducción de estrés oxidativo a los componentes sanguíneos y
estructuras endoteliales. Varios autores recomiendan evitar el hierro IV en
recién nacidos y lactantes [153].

Uso de hierro IV en la anemia por deficiencia de hierro refractaria al
hierro (ADHRH) vs. anemia
por deficiencia de hierro refractaria inexplicable (ADHRI)

En un estudio prospectivo de un solo centro turco,
una pequeña cohorte (n = 11) de niños con ADHRH oral (con mutaciones TMPRSS6)
fue analizada para medir la respuesta al tratamiento con hierro sacarosa IV
[154]. Ambos niveles de Hb y FS aumentaron después del tratamiento, pero
sorprendentemente, la FS siguió aumentando 6 meses después de la primera y 6
semanas después de la segunda infusión, respectivamente, lo que sugiere que en
ese contexto, la administración continua de hierro IV no sería beneficiosa para
aumentar los niveles de Hb pero podría además conducir a una hiperferritinemia
de larga duración.

Un estudio de seguimiento comparó estos hallazgos
con la misma intervención realizada en una cohorte de 15 niños con anemia
por deficiencia de hierro refractaria inexplicable (ADHRI) [155]. Los
resultados sugieren que la respuesta a la terapia con hierro IV en la ADHRI fue
más significativa que en la ADHRH hereditaria y que medir la respuesta a la
terapia con hierro parenteral sería útil para distinguir estas condiciones
cuando los ensayos de hepcidina o el análisis de mutación TMPRSS6 no se
realizan de forma rutinaria. Hasta que la biología detrás de esas respuestas
terapéuticas se entienda mejor, no se recomienda el uso del hierro en infusión
IV como medio para diagnosticar, confirmar o distinguir ADHRH/ADHRI.

Verificación de la eficacia posterior a la infusión

Se puede medir la eficacia del tratamiento con
hierro parenteral por la respuesta de reticulocitos (aumento de los niveles de
reticulocitos) después de 5 a 10 días desde la infusión. También varios autores
han observado un aumento en el CHr: para algunos, un aumento en el CHr se
describe tan pronto como a las 48 hs, pero en cualquier caso, dentro de las 2
semanas posteriores a la infusión. Una evaluación del estado del hierro debe
repetirse después de 8-12 semanas en la terapia parenteral para verificar los
niveles de FS y excluir la hiperferritinemia persistente.

Costo-efectividad

Las cuestiones de rentabilidad y reembolso deben
ser discutidas abiertamente con las familias. Cabe destacar que determinados
seguros de salud rechazan la cobertura de formulaciones de hierro IV en niños,
especialmente cuando su uso no está indicado en la etiqueta. De hecho, los
costos varían, y todas las formulaciones IV son sustancialmente más caras que
la terapia con hierro oral, excluyendo los costos relacionados con la
vigilancia clínica.

Un estudio en Suiza ha demostrado que los costos
sanitarios relacionados con las infusiones de hierro IV han aumentado
notablemente (en un 340%) durante el período de observación de 5 años y el
número de individuos tratados también (por 244%) [156].

Parece que más del 8% de las infusiones de hierro
IV se administraron sin análisis de laboratorio previo y por lo tanto, deben
considerarse como uso no indicado en la etiqueta. Esta explosión en el uso y el
costo ocurrió sin un análisis de costo-beneficio que demuestre el valor
adicional de la suplementación con hierro IV vs. oral en estas poblaciones de
pacientes.

Resumen de recomendaciones para la suplementación con hierro IV en
niños

La administración de hierro por vía intravenosa
puede considerarse una estrategia de primera línea

en las siguientes situaciones específicas:

• Enfermedad
inflamatoria intestinal crónica o situaciones con malabsorción comprobada

• Enfermedad
renal crónica en hemodiálisis

• Sangrado
crónico/expoliación de etiología incorregible, cuando la terapia oral es
insuficientemente eficaz o está contraindicada

Actualmente es posible el tratamiento con hierro IV
en niños de acuerdo con las directrices internacionales como estrategia de
segunda línea previa consulta con un especialista pediátrico en metabolismo del
hierro (hematólogo pediátrico certificado) bajo ciertas condiciones
específicas:

Falla en lograr la corrección de la DHA después de una sustitución
con hierro oral, en el marco de una buena adherencia (mínimo 6 meses de
suplementación, y dos variantes de formulación).
Malabsorción confirmada o intolerancia crónica al hierro oral,
incluyendo la categoría de niños con deficiencias neurológicas/del
neurodesarrollo severas que conducen a limitaciones de la alimentación.

Contraindicaciones para el hierro IV en niños

Las contraindicaciones para el uso de hierro IV
son:

• Presencia
de una infección activa/aguda.

• Historia
personal de anafilaxia/alergia a fármacos.

• Comorbilidad
tratable que explica los signos y síntomas (es decir, trastornos neurológicos,
psiquiátricos y psicosomáticos/funcionales).

• Deseo
de aumentar el rendimiento escolar/académico o deportivo (constituyendo de
facto «doping») en ausencia de pruebas de laboratorio que confirmen
la DH.

Umbrales y dosificación de hierro IV en niños

Los umbrales para la suplementación con hierro por
vía intravenosa deben ser idénticos a aquellos para uso oral una vez que una
indicación clara (ver arriba) se cumple, a menos que exista una condición
subyacente donde la interpretación de las reservas de hierro es limitada/imposible
o el impacto clínico de la condición lo justifique su uso de manera diferente.
La cantidad de hierro a sustituir se basa en el peso del paciente y debe ser
calculada de acuerdo con la fórmula de Ganzoni (Tabla 5).

Recomendaciones sobre la elección del producto IV en niños

La elección del producto intravenoso debe basarse
en las indicaciones enumeradas en la lista de medicamentos aprobados. El único
producto registrado para niños en Suiza es el hierro sacarosa. El uso fuera de
etiqueta se puede considerar excepcionalmente para otros productos registrados,
pero merece una discusión cuidadosa, la participación de expertos, y la
consideración de riesgos/beneficios. Con respecto al uso fuera de etiqueta del
hierro intravenoso, debe indicarse claramente que el médico que prescribe asume
toda la responsabilidad de cualquier evento adverso grave resultante, y el
consentimiento informado es imperativo en cuanto a todos los procedimientos y
medicamentos.

Recomendaciones sobre
el seguimiento posterior al tratamiento con hierro IV en niños

La necesidad de seguimiento clínico y de
laboratorio luego del tratamiento con hierro IV en niños depende de la(s)
indicación(es) subyacente(s) para el reemplazo y/o la suplementación, la formulación
de hierro IV elegida, así como la respuesta clínica del paciente y la
tolerancia al fármaco. En la práctica clínica pediátrica, los dos siguientes
escenarios se encuentran con mayor frecuencia:

1. Primero, en niños donde una comorbilidad crónica (ej., EII) causa un
requerimiento prolongado de suplementos de hierro por vía intravenosa, será
necesario determinar el programa de administración y seguimiento en base al
curso clínico de la condición subyacente (por ejemplo, presencia/gravedad de la
pérdida de sangre gastrointestinal relacionada con la EII) y/o la necesidad
individualizada de tratamiento con hierro IV a lo largo del tiempo.

Las fases agudas y crónicas de la enfermedad
subyacente modulan la necesidad de vigilancia y el esquema de las infusiones de
hierro IV. Siempre deben seguirse las recomendaciones específicas de la
enfermedad para el monitoreo de la terapia con hierro IV cuando estén
disponibles, y la evidencia está creciendo en muchas áreas de atención
pediátrica.

Su revisión está más allá del alcance de este
documento. No obstante, se recomienda encarecidamente la participación de un
hematólogo pediatra o especialista en metabolismo del hierro en tales
situaciones. Este profesional debería discutir activamente y colaborar con el
subespecialista responsable del cuidado de la enfermedad subyacente en el
manejo del paciente y el diseño de programas de infusión de hierro IV eficaces
y seguros. En situaciones con datos pediátricos insuficientes, la evidencia a
veces puede extrapolarse de la literatura para adultos y utilizar las
directrices de manera segura en niños.

Para servir como ejemplo ilustrativo, los pacientes
adultos con EII deben ser monitoreados para DH mensualmente como mínimo
mientras su enfermedad está activa. En la EII clínicamente controlada, la
recurrencia de DH debe excluirse cada 3 meses por al menos 1 año después de la
corrección de las reservas de hierro y a partir de entonces, al menos cada 6 a
12 meses. Las pruebas de laboratorio deben incluir Hb, FS, saturación de transferrina
y PCR.

Los descensos de FS o Hb por debajo de los rangos
normales deberían desencadenar la terapia con hierro. Estas recomendaciones son
frecuentemente utilizadas para el seguimiento de la terapia con hierro
intravenoso en niños con EII y han demostrado ser confiables en la prevención
de la DH en esta condición.

2. En segundo lugar, en niños en los que se utiliza hierro IV para
indicaciones que siguen debatiéndose, el seguimiento dependerá del resultado
clínico deseado y el producto elegido, pero se recomienda un examen clínico con
pruebas de laboratorio que incluyen un hemograma completo con reticulocitos y
un panel de hierro 1 mes después de la infusión como mínimo.

En este contexto, los pacientes y sus familias
siempre deben ser alentados a reconsiderar la transición a la terapia con
hierro oral tan pronto como sea posible. Cualquier dosis adicional de
hierro por vía intravenosa deberá discutirse cuidadosamente, como se indicó
anteriormente.

Conclusión

La deficiencia de hierro con y sin anemia es un
problema común en la infancia. En esta revisión, se proporcionan
recomendaciones de manejo concretas para el pediatra basadas en la mejor
evidencia disponible, incluyendo diagnóstico y tratamiento, tanto por vía oral
como por vía intravenosa.

Estas consideraciones y recomendaciones resultan
del consenso de un grupo de hematólogos pediátricos suizos. Por supuesto, la
medicina pediátrica es un campo en constante cambio, y es responsabilidad del
pediatra tratante basarse en la experiencia y el conocimiento sobre su paciente
para determinar el mejor diagnóstico o tratamiento para el mismo.

Comentario objetivo

La deficiencia de hierro (DH) es uno de los
problemas más comunes que enfrentan los pediatras en su trabajo diario. Si bien
la mayoría de los casos son sencillos, existen situaciones clínicas que llevan
a reconsiderar las opciones diagnósticas y terapéuticas.

Es importante evaluar al paciente tanto desde el
punto de vista clínico como de laboratorio para conocer el nivel de severidad
de la deficiencia de hierro, conocer las características de la enfermedad
subyacente que desencadenan esta situación y su evolución, y realizar las
consultas pertinentes cuando sea necesario para instaurar el tratamiento óptimo
(oral o intravenoso) en base a la condición del paciente. De igual manera, un
buen seguimiento del paciente es fundamental para mantener la homeostasis del
hierro, evitar tratamientos innecesarios o agresivos, y disminuir la
posibilidad de efectos adversos.

Tabla 1. Síntomas y signos clínicos de la
deficiencia de hierro con o sin anemia

> Síntomas y signos
clínicos de la deficiencia de hierro (con o sin anemia)

• Queilitis angular

• Coiloniquia/uñas en cuchara

• Caída del cabello, cabello seco y dañado

• Piel seca y rugosa

• Glositis/disminución de la papilación de la
lengua/ardor en la lengua

• Síndrome de Plummer-Vinson/membranas esofágicas y
faríngeas

• Disfagia

• Pérdida de apetito

• Disgeusia

• Pica

• Fatiga

• Cambios de comportamiento

• Desorden hiperactivo y déficit de atención

• Síndrome de piernas inquietas

• Sensibilidad al frio

• Trastornos del sueño

• Irritabilidad/malestar

• Espasmo del sollozo

> Síntomas y signos
clínicos de anemia

• Disnea de esfuerzo

• Palidez

• Palpitaciones

• Cefalea

• Tinnitus

• Vértigo

• Soplo cardiaco

• Taquicardia

• Angina de pecho

• Inestabilidad hemodinámica

• Insuficiencia cardiaca

• Síncope

• Accidente cerebrovascular

Tabla 2. Etiología de la ferropenia en niños y
adolescentes según edad

Edad	Etiología
Edad	Suministro insuficiente	Malabsorción	Pérdida de sangre	Otras
Recién nacido	DHA materna Diabetes materna Preeclampsia Enfermedad materna crónica Tabaquismo materno Edad gestacional (prematuridad) Paridad, gemelaridad RCIU Pinzamiento temprano del cordón Hemorragia periparto	Malrotación/vólvulo intestinal Cirugía digestiva	Hemólisis Extracciones de sangre Enterocolitis necrotizante Malrotación/vólvulo intestinal	Agentes estimulantes de la eritropoyesis Genéticas
Lactante (6-12 meses)	Lactancia materna exclusiva > 6 meses Introducción temprana de leche de vaca (antes del año de edad)	Vólvulo Cirugía digestiva Helicobacter pylori Enfermedad celíaca	Alergia a las proteínas bovinas Vólvulo Invaginación	Genéticas
Niños (1-4 años)	Ingesta baja/insuficiente de hierro Relacionado con la dieta	Enfermedad celíaca Vólvulo Síndrome del intestino corto Intolerancias alimentarias Helicobacter pylori	Gastroenteritis eosinofílica Esofagitis Divertículo de Meckel Vólvulo Invaginación Infecciones parasitarias Pólipos Angiomas Hemólisis Telangiectasia hemorrágica hereditaria	Drogas Genética
Niños (5-12 años)	Vegetarianismo/veganismo Desorden alimenticio	Enfermedad celíaca Vólvulo Síndrome del intestino corto Gastritis atrófica Helicobacter pylori	Divertículo de Meckel Infecciones parasitarias Pólipos Angiomas Hemólisis Telangiectasia hemorrágica hereditaria Hemosiderosis pulmonar idiopática Enfermedades renales/inmunológicas/reumatológicas	Drogas Genética
Adolescentes	Vegetarianismo Desorden alimenticio	Enfermedad celíaca Síndrome del intestino corto Gastritis atrófica Helicobacter pylori	Menstruaciones abundantes Enfermedades intestinales inflamatorias crónicas Infección parasitaria Esofagitis Pólipos Angiomas Hemólisis Telangiectasia hemorrágica Enfermedades renales/reumatológicas/inmunológicas	Actividades de resistencia de élite Drogas Genéticas

Tabla 3. Rangos normales de Hb, VCM, Ferritina
(Hospital de niños, Zurich, Suiza)

Edad

Hemoglobina
(g/l)

VCM (fl)

Ferritina
(µg/l)

0-7 días

8-30 días

1-3 meses

4-9 meses

9-24 meses

2-16 años

> 16 años (mujeres)

> 16 años (varones)

135-200

100-160

95-145

95-135

105-135

115-150

120-160

130-170

95-115

85-100

75-95

75-85

77-85

78-95

153-1092

247-692

148-744

21-240

10-168

10-99

18-103

16-213

Tabla 4. Fuentes de hierro animal y vegetal y
contenido de hierro (modificado de la referencia [3])

Fuente	Contenido de hierro (en mg Fe) por 100 g
Fuentes animales: biodisponibilidad de alrededor del 20%
Hígado (cerdo o ternera)	18
Carne seca	9,8
Yema de huevo	5,5
Filete de ternera	2,3
Trucha	2,0
Pollo	0,7
Fuentes vegetarianas: biodisponibilidad de alrededor del 5%
Salvado de trigo	16,0
Semillas de sésamo	14,6
Porotos de soja	9,7
Lentejas	8,0
Porotos blancos	7,0
Damascos secos	5,2
Espinaca*	2,7
Pan integral	2,4
Habas verdes	1,0