Los resultados de éste estudio sugieren que el
etanercept sería una opción terapéutica de valor en el tratamiento de
pacientes con psoriasis e infección concomitante con hepatitis C.
La infección por el virus de HCV es una
de las enfermedades transmitidas por la sangre más común.  En Italia, la
prevalencia de infección por HCV en la población general varía del 2%
en el norte al 4% en el sur, e incrementa con la edad.  La prevalencia
de infección por HCV en pacientes con psoriasis no es significativamente
diferente de la población general.  La psoriasis es una enfermedad
relativamente común, con una prevalencia aproximada del 2%, por lo que
no es poco común que los pacientes presenten psoriasis e infección por
HCV en áreas de endemia.  Aunque la HCV no parece jugar un rol
etiopatogénico en psoriasis o artritis psoriásica, está cambiando el
manejo de los pacientes con psoriasis y artritis psoriásica e infección
por HCV concomitante, por el riesgo de que el tratamiento inmunosupresor
pudiera afectar la enfermedad hepática: varias complicaciones a largo
plazo, incluyendo cirrosis, enfermedad hepática terminal y carcinoma
hepatocelular que se pueden desarrollar más frecuentemente con la
presencia de HCV crónica y con la inmunosupresión inducida por drogas
post-transplante.

El etanercept es una proteína de fusión recombinante que consiste en
fragmentos de región Fc de la IgG1 y del receptor del factor de necrosis
tumoral (TNF) p 75.  El etanercept se une e inhibe al FNT alfa
previniendo la interacción con el receptor de superficie celular y
eventualmente, neutralizando sus efectos pro-inflamatorios.

Basados en éste mecanismo de acción general, el etanercept se ha usado
para tratar enfermedades inflamatorias, incluyendo enfermedades
reumatológicas y de piel.  Los datos de seguridad de inhibición de TNF
en pacientes con ambas enfermedades son limitados, porque muchos
pacientes son excluídos de los ensayos clínicos controlados.

Los datos de etanercept son estudios de casos pequeños, la mayoría son
pacientes con artritis reumatoidea (RA), en la que etanercept y otras
drogas anti TNF han sido aprobadas.  La serie de casos más grande fue un
estudio de cohorte Italiano multicéntrico, que describió a 31 pacientes
con RA e infección con HCV concurrente que habían sido tratados con
etanercept (17 casos), infliximab (11 casos), o adalimumab (3 casos). 
Se han publicado en total 15 casos de pacientes con psoriasis e
infección por HCV concomitante que habían sido tratados con etanercept.

Al menos en el corto plazo, el etanercept no parece afectar significativamente el curso de HCV asociada a enfermedad hepática.

En un estudio aleatorizado, doble ciego, placebo-control, el adicionar
etanercept a interferón y ribavirina al tratamiento de 19 pacientes con
hepatitis C crónica resultó en una mejor respuesta virológica y una
disminución de la incidencia de la mayoría de los efectos adversos
asociados a interferón y ribavirina.

En éste artículo los autores reportan tres pacientes con artritis
psoriásica tratados exitosamente con etanercept, sin evidencia de
reactivación de infección por HCV.

En éste estudio, los datos se recolectaron retrospectivamente de los
pacientes tratados en la clínica universitaria dermatológica.  El
diagnóstico de HCV se definía por la carga viral positiva y la detección
de anticuerpos séricos.

Se trataron 3 pacientes masculinos HCV positivos con psoriasis, uno con
hepatitis alcohólica concomitante, tratados con etanercept subcutáneo
dosis 25 mg. 2 veces por semana por 6 meses.  Los tres pacientes tenían
psoriasis y artritis psoriásica.  No se administraron medicaciones
concomitantes durante el tratamiento, con la excepción de
antiinflamatorios no esteroideos, para el dolor articular sintomático. 
Ninguno de los pacientes había recibido terapia con antagonistas
TNF-alfa.  Los tratamientos previos con fototerapia, acitretin,
ciclosporina A y metotrexato, mejoraron parcial o temporalmente.  Ningún
paciente había recibido terapia específica para la infección por HCV.

La severidad de la enfermedad cutánea y la actividad de la artritis
psoriásica se evaluaban usando el índice de severidad de psoriasis PASI y
el sistema de score del colegio americano de reumatologia (ACR),
respectivamente.  El hemograma completo, función renal, proteína sérica,
anticuerpos antinucleares, análisis de orina, Quantiferon-TB Gold,
hepatitis B y HIV, radiografia de tórax, fueron negativos o en rangos
normales.  Se realizaban los siguientes test de laboratorio: análisis
cuantitativo del ARN viral de HCV, aspartato amino transferasa (AST),
alanino amino transferasa (ANT), gama-glutamil transferasa, bilirrubina
directa y total, fosfatasa alcalina, P-colinesterasa, glutamato
deshidrogenasa, lactato deshidrogenasa y crioglobulinemia.  Los test de
laboratorio se realizaban una semana antes del inicio del tratamiento,
al inicio, y una semana posterior a la iniciación del tratamiento, y
luego cada seis semanas.  La carga viral se medía por la reacción de
cadena polimerasa cuantitativa, y se expresaba como log 10 equivalentes
virales / ml.

Los anticuerpos HCV se detectaban usando el estudio enzimático inmuno
absorbente.  El estado de fibrosis hepática se evaluaba por ecografía.

Los pacientes en estudio tenían una edad media de 65 años (rango 58-74
años).  Todos los pacientes presentaban psoriasis de larga evolución,
duración media 13 años.  El PASI medio basal era de 18.3 (rango 11-25). 
Los cambios individuales en el score PASI en el tratamiento se observan
en la tabla I.  A la semana 12, el tratamiento con etanercept se asoció
a una mejoría significativa de la psoriasis, con una mejoría del score
PASI del 75% observada en todos los pacientes.  Se observó una respuesta
excelente a las 24 semanas de tratamiento, con casi aclaramiento
completo de la enfermedad.  La artritis psoriásica, diagnosticada en
todos los pacientes del estudio en base a criterios radiológicos y
clínicos, también mejoró: se logró una respuesta ACR 70 en todos los
pacientes al final del tratamiento.  La mejoría cutánea y articular se
mantuvo por 3 meses luego de discontinuar la terapia.  Un paciente se
perdió en el seguimiento a los 6 meses post-tratamiento, y los dos
restantes empeoraron clínicamente los síntomas.  El paciente 2 presentó
una recaída limitada en las piernas sin artritis, y se prescribió una
baja dosis de acitretin más esteroides tópicos.  El objetivo primario
del tratamiento fue buscar evidencia de incremento de la viremia o
empeoramiento de la hepatitis durante el tratamiento con etanercept. Los
genotipos de infección de hepatitis C eran 2c en dos pacientes y 1b en
el tercer paciente.  En el basal, cada paciente mostró anticuerpos
contra HCV, con diferentes cargas virales, durante y luego de
discontinuar el tratamiento con etanercept.  No hubo evidencia de
inflamación hepática (basada en los niveles séricos de aminotranferasa)
en dos pacientes, mientras que el paciente con hepatitis alcohólica
concomitante mostró incremento de AST de la primera a la última
medición.  En ese paciente la gammaglutamiltransferasa, glutamato
deshidrogenasa y bilirubina se incrementaron a medida que el tratamiento
progresaba.  Sin embargo, con excepción de la AST, la concentración
sérica de tests de hepáticos decrecieron considerablemente a las pocas
semanas luego de la discontinuación de etanercept.  Aunque los pacientes
no se sometieron a biopsias hepáticas, la fibrosis hepática se evaluó
en la basal y luego del tratamiento por ecografía.  En la basal, el
paciente 1 presentó cirrosis hepática, con signos ecográficos de
hipertensión portal mientras que los pacientes 2 y 3 presentaron
fibrosis leve y moderada, respectivamente.  Una ecografía control al
final del tratamiento no mostró cambios significativos.  En todos los
pacientes el score APRI no cambió desde la basal al final del
tratamiento.  Los valores APRI variaron desde 1.8 y 1.9 en paciente 1,
confirmando por ecografía los hallazgos de cirrosis hepática con
hipertensión portal.  Los pacientes 2 y 3 presentaron APRI score menor a
0.5, que correspondía a fibrosis leve o sin fibrosis.  Se buscó los
efectos de etanercept en crioglobulinas, que se dosaron en la basal y al
final de la recolección de datos.  Antes del tratamiento, se detectaron
crioglobulinas en 2 de 3 pacientes, mientras que uno de éstos pacientes
fue negativo para crioglobulinas al final del tratamiento.  El paciente
2 fue negativo para crioglobulinas en la basal y al final del testeo.

Tabla 1.  Mejoría del Score PASI durante el tratamiento con etanercept.


 
Se han reportado sólo 15 reportes del uso
de etanercept en psoriasis con HCV concurrente.  De acuerdo con esos
reportes, los pacientes se trataron con una dosis baja de etanercept; o
25 mg dos veces por semana o 50 mg 1 vez por semana.  Este régimen fue
efectivo en psoriasis cutánea incontrolable y artritis.  En un reporte,
se requirió una dosis mayor de 50 mg 2 veces por semana para controlar
los síntomas cutáneos.  Prignano y col reportaron resultados clínicos no
satisfactorios en un paciente con alta dosis de etanercept.  Aunque un
tratamiento continuo de 24 meses fue usado exitosamente en HCV y
psoriasis, los autores prefirieron un periodo de tratamiento más corto
de 6 meses.  Basado en estudios recientes que demostraron que el
etanercept puede interrumpirse sin riesgo y reintroducirse exitosamente,
los autores proponen que los pacientes con psoriasis y HCV se traten
preferentemente por un corto plazo.

Aunque el etanercept no ha demostrado toxicidad hepática directa, no se
han establecido completamente sus efectos en el curso de infección por
HCV en pacientes con psoriasis. 

En reportes de casos previos, la medición de la carga viral y de niveles
de aminotranferasas séricas se utilizó para monitorear la replicación
viral e inflamación parenquimatosa hepática, respectivamente.  Se sabe
que la carga viral fluctúa significativamente en algunos pacientes con
HCV, aún en la ausencia de terapia anti-viral. 

Los datos de éstos pacientes no revelaron incremento significativo en la
carga viral para ninguno de los genotipos testeados.  Los autores
recomiendan monitorear la viremia en forma cuantitativa durante el
tratamiento con etanercept.

Aunque se sabe que la falta de elevación de transaminasas no
necesariamente excluye enfermedad hepática activa en HCV, dichas medidas
podría proveer información indirecta en algunos casos.  Por ejemplo,
los niveles de aminotranferasas séricas se elevan rápidamente cuando
recurre la hepatitis en pacientes inmunocomprometidos luego de
trasplantes.

En la literatura ningún paciente tratado con etanercept manifestó
evidencia persistente de inflamación hepática basada en los niveles de
aminotranferasa sérica.  Los autores realizaron mediciones seriadas,
confirmando la seguridad de la droga.  Sin embargo,  no se realizaron
biopsias hepáticas, el gold standard para determinar cambios en la
actividad y estadío de la HCV, porque la biopsia no podría revelar
cambios hepáticos en el corto tiempo.  Por lo que los autores sugieren
que un procedimiento tan invasivo no debería considerarse cuando se
planea un curso corto de etanercept.

Basado en la evidencia experimental, los autores sugieren un rol central
del TNF alfa en la patogénesis de la hepatitis alcohólica, un estudio
reciente doble ciego, aleatorizado, placebo-control se condujo para
testear la eficacia de etanercept en pacientes con hepatitis moderada a
severa.  Los autores encontraron que un curso de 3 semanas de etanercept
estaba asociado con un porcentaje más alto de mortalidad luego de 6
meses.

En el paciente de éste estudio con HCV y enfermedad hepática alcohólica,
se observó un deterioro de la función hepática durante el tratamiento
con etanercept.  Sin embargo, todos los tests de función hepática (con
excepción de ASAT) retornaron a valores basales luego de discontinuar la
droga.

Según la opinión de los autores se debe utilizar con precaución el etanercept en pacientes con hepatitis alcohólica y psoriasis.

Los resultados sugieren que la terapia con etanercept es una opción
posible en pacientes con psoriasis e infección concomitante con HCV,
aunque se recomienda el monitoreo cuidadoso de la carga viral y de
aminotranferasas séricas.

¿Qué aporta éste artículo a la práctica dermatológica?
Los resultados de éste estudio sugieren
que el etanercept sería una opción terapéutica de valor en el
tratamiento de pacientes con psoriasis e infección concomitante con
hepatitis C, con un aceptable perfil de seguridad a corto plazo.  Sin
embargo, se debe tener cuidado en el tratamiento con etanercept en los
casos de HCV con hepatitis alcohólica.
Dres. Martina Zanni, Gabriele Missale, Daniele Santilli, Sergio Di Nuzzo
Therapy Eur J Dermatol 2011; 21(4): 564-7


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