La insuficiencia ovárica primaria tiene un efecto negativo sobre la salud general, incluyendo la afectación de la fertilidad. 
Introducción
La menstruación mensual después de la ovulación es esencial para la
salud de la mujer y la reproducción. La función ovárica sana es vital
para la producción de esteroides sexuales, necesarios para el desarrollo
del tracto genital y la densidad ósea adecuada, como así para la salud
general. La buena salud y función reproductiva pueden verse afectadas en
las mujeres que no tienen menstruaciones regulares. Se han sugerido
varios términos para definir la desviación de la función ovárica
saludable, incluida la menopausia prematura, la insuficiencia ovárica
prematura y la insuficiencia ovárica primaria. Tanto los autores como
otros prefieren el término falla ovárica al de insuficiencia ovárica por
ser más preciso, porque el término insuficiencia de ovario se puede
utilizar para describir una amplia gama de disminución de la función
ovárica. El término también sugiere que la actividad folicular ovárica
se podría recuperar de forma intermitente, incluso años después del
diagnóstico, y permitir el embarazo en algunas mujeres. Albright acuñó
el término en 1.942 para subrayar que el principal defecto en la
disfunción ovárica se encuentra dentro del ovario. Muchos otros
trastornos endocrinos fuera del ovario podrían provocar el
funcionamiento anormal de los ovarios, como los trastornos
hipotálamo-hipofisarios, la disfunción suprarrenal  o el síndrome del
ovario poliquístico.
La insuficiencia ovárica primaria se caracteriza por la siguiente
tríada: amenorrea de al menos 4 meses, deficiencia de esteroides
sexuales y 2 determinaciones de la concentración sérica de hormona
estimulante del folículo (FSH) >40 UI/L, por lo menos con 1 mes de
separación, en una mujer <40 años (>2 SD bajo la edad media de la
menopausia). La edad en la menopausia tiene una distribución normal, con
una media a los 51 años y un rango entre 40 y 60 años. La menopausia
que ocurre muchos años antes de los 40 años es un trastorno no
fisiológico y constituye la fase final de la insuficiencia ovárica
primaria.
El término prematuro se debe evitar, ya que arbitrariamente se ha
dejado confinado a los trastornos de la menstruación en el que la misma
se detiene antes de los 40 años. Aunque este corte está estadísticamente
justificado, no hay ninguna razón biológica para este enfoque
relacionado con la edad. La medida de la disminución de la fertilidad
varía sustancialmente entre las mujeres de la misma edad, al igual que
la variabilidad individual de la edad de la menopausia.
Fisiopatología
Los primeros estudios de las características de la disminución de la
reproducción mostraron una pérdida continua de los folículos ováricos a
partir de aproximadamente las 20 semanas de edad gestacional. Sin
embargo, los estudios en ratones han mostrado que puede haber una
foliculogénesis postnatal. La senescencia de la función ovárica y su
efecto sobre el eje hipotálamo-hipófisis-gonadal ha sido ampliamente
estudiada en pacientes con fertilización in vitro. Se han desarrollado
muchas pruebas para estudiar la reserva de los ovarios, como la medición
de la FSH folicular temprana y las concentraciones de la inhibina B y
el número de folículos ováricos, evaluados mediante la ecografía
transvaginal (recuento de folículos antrales).

Muchos investigadores han valorado estas pruebas para la predicción de
la respuesta ovárica a la estimulación hormonal, y el recuento de
folículos antrales y las concentraciones de la hormona-antiMülleriana un
nuevo marcador endocrino producido por folículos preantrales antrales
primordiales¾parecen ser más promisorios. A diferencia de la FSH, las
concentraciones de la hormona anti-Müllereriana no son afectadas por la
variación cíclica, por lo que el análisis de esta hormona parece ser la
prueba más directa y precisa de la insuficiencia ovárica. No hay ninguna
prueba de cribado que se pueda utilizar sola para medir con precisión
el pool residual de los folículos primordiales y predecir la vida
reproductiva de una mujer.

Aunque en la mayoría los casos la causa primaria de la deficiencia del
ovario no está bien definida, por lo general, el trastorno se plantea
como una disfunción ovárica o el agotamiento folicular. La evidencia
directa del agotamiento del pool de folículos restantes puede estimarse
en forma confiable mediante la evaluación del número total de folículos
en los ovarios después de la ooforectomía. Como método diagnóstico, las
pruebas morfométricas de las muestras de biopsia de ovario han sugerido
medir la reserva folicular ovárica en pacientes con tumor primario de
ovario insuficiente. Sin embargo, otros investigadores llegaron a la
conclusión que el análisis de las muestras de biopsia laparoscópica no
pueden ser utilizadas para predecir la distribución folicular en la
corteza ovárica.

Hasta el momento, no hay estudios prospectivos que investiguen el valor
potencial de tomar muestras de biopsia de ovario en mujeres en riesgo de
insuficiencia ovárica primaria. En ciertos casos de disfunción
folicular, hay suficientes folículos ováricos pero sin función. Por
ejemplo, la insuficiencia ovárica primaria puede estar causada por
mutaciones en FSHR, que codifica el receptor de FSH. Por otra parte, la
destrucción de folículos primordiales por agentes tóxicos, la respuesta
autoinmune, la activación de las vías proapoptósicas o el reclutamiento
folicular acelerado pueden provocar el agotamiento prematuro de la
reserva de folículos primordiales.

En la última década, ha aparecido información acerca de los genes
asociados con las vías de la atresia y la supervivencia celular en los
folículos ováricos, tanto en los mamíferos como en los seres humanos.
Aunque hay muchas mutaciones de genes y agentes tóxicos que son
perjudiciales para los ovocitos, la asociación entre la mayoría de estos
factores y su papel en la función ovárica y la insuficiencia ovárica
primaria queda por explicar.

Causas

El elevado número de causas supuestas de insuficiencia ovárica primaria
ha llevado a la creación de distintos sistemas de clasificación. A pesar
de que la clasificación más adecuada parece ser la que se basa en el
mecanismo que finalmente lleva a la enfermedad, el principal mecanismo
en la mayoría de los casos sigue siendo desconocido

Trastornos que conducen a la insuficiencia ovárica*

Disfunción del folículo ovárico

Defecto de señalización
• Mutación del gen de los receptores de la hormona folículo estimulante (FSHR)
• Mutación del gen de los receptores de la hormona luteinizante (LHR)
• Pseudohipoparatiroidismo tipo 1a (GNAS)

Deficiencia enzimática
• Deficiencia aislada de 17-α-hydroxilasa o 17,20-liasa (CYP17A1)
• Deficiencia de aromatasa (CYP19)

Autoinmunidad
• Ooforitis lilnfocítica autoimmune
• Síndrome autoinmune poliglandular, incluyendo enfermedad suprarenal, del tiroides o del timo.
• Poliendocrinopatía autoinmune-candidiasis-distrofia
ectodérmica (AIRE)Asociada con insuficiencia del número de folículos
• Folículos de Graaf luteinizados

Depleción de los folículos ováricos

Insuficiencia del número inicial de folículos
• Síndrome de blefarofimosis-ptosis-epicanto inverso (FOXL2)
• Disgenesia gonadal 46,XY (SRY  y otros)
• Otros síndromes y genes asociados con la insuficienca inicial del número de folículos más que no ha sido descrita

Pérdida espontánea acelerada de folículos
• Síndrome de Turner
• Trisomía o polisomía X o variants en mosaico Macrodeleciones Xp o Xq
• Aujtosómicas o translocaciones X

 *Trastornos que causan una disfunción del folículo ovárico o agotamiento folicular
Genes asociados con la insuficiencia ovárica primaria

Genes importantes funcionalmente localizados en el cromosoma X humano, conocidos

• Basic helix-loop-helix protein (BHLHB9)
• Proteína morfogenética ósea 15 (BMP15)
• Hoimólog del gen de la Drosophila dachshund (DACH2)
• Segundo homólogo humano del gen de Drosophila diaphanous (DIAPH2)
• Síndrome del retardo mental X frágil (FMR1)
• Retardo mental ligado a X, asociado con el sito FRAXE frágil (FMR2)
• Falla ovárica premature 1B (POF1B)
• Trascripción inespecífica inactivación X (XIST)
• Propil X aminopeptidasa 2 (XPNPEP2)

Genes humanos importantes funcionalmente autonómicos, conocidos

• Regulador autoinmune (AIRE)
• Deleción en símil azoospermia (DAZL)
• Homólogo de cdNA1 meiótico Homólogo de la levaldura meiótico perturbado cDNA 1 (DMC1)
• Factor 5B de la iniciación de la traducción eucariótica (EIF5B)
• Repector estrogénico 1 (ESR1)
• del factor murino en en la línea germinal α (FIGLA)
• Factor de transcripción forkhead (FOXL2)
• Box forkhead O1A (FOXO1A)
• Box forkhead O3A (FOXO3A)
• Cadena β de la hormona folículo estimulante (FSHB)
• Receptor de la hormona folículo estimulante (FSHR)
• Galactosa-1-fosphato uridiltransferasa (GALT)
• Factor de diferenciación de crecimiento 9 (GDF9)• receptor 3 acoplao a proteína G 3 (GPR3)
• Deficiencia de 3-β-hidroxisteroide deshidrogenasa (HSD3B2)
• Inhibina alfa (INHA)• Hormona luteinizante, polipéptido β (LHB)
• Gen 8 LIM homeobox (LHX8)
• Homólogo de Escherichia coli MutS, 5 (MSH5)
• Homólogo de Drosophila Nanos3 (NANOS3)
• Homólogo de homeobox de ovario de recién nacido murino (NOBOX)
• Homólogo de muriño pequeño (NOG)• Receptor nuclear subfamila 5, grupo A, mienbro 1 (NR5A1)
• Componente 1 de la membrane del receptor de progesterona (PGRMC1)
• ADN polimerasa γ (POLG)
• Factor de crecimiento transformador ß, tipo 3 (TGFBR3)
• Proteína 2 ligada a box Y (YBX2)

Las mujeres con anomalías estructurales y numéricas del cromosoma X
constituyen el subgrupo más grande de insuficiencia ovárica primaria.
Los trastornos reproductivos en las mujeres con síndrome de Turner (45,
X) provienen de la pérdida de la totalidad o parte del cromosoma X.

A pesar de que un cromosoma X es suficiente para permitir la
diferenciación ovárica, los ovocitos necesitan 2 cromosomas X activos (a
diferencia de la mayoría de las células somáticas). Por lo tanto, la
haploinsuficiencia de muchos genes del cromosoma X en fetos con síndrome
de Turner, al cabo de 12 semanas da como resultado la apoptosis de los
ovocitos y su agotamiento en los primeros 10 años de vida. En las
mujeres con síndrome de Turner en mosaico (45, X/46, XX), puede tener
lugar la menarca mientras que  la menstruación puede prolongarse por
varios años. La impresión genómica, el cariotipo y el grado de
mosaicismo influyen en esta variante fenotípica.

Aparte del síndrome de Turner, la causa congénita más común conocida de
insuficiencia ovárica primaria  es la premutación FMR1. La ampliación a
más de 200 repeticiones de un trinucleótido CGG en el extremo 5′ del
FMR1 conduce al síndrome X frágil. Los alelos con repeticiones en las
longitudes 59 a 199 confieren un estado de premutación inestable que
puede ampliarse a una mutación completa dentro de una generación. Las
mujeres con elalelo premutado tienen un riesgo considerablemente mayor
de insuficiencia ovárica primaria, posiblemente debido a que las
concentraciones intracelulares de ARNm aumentadas (dentro de un rango
particular) podrían secuestrar proteínas unidas al CGG, que son 
importantes para la transformación del ARN. El 2-5% de las mujeres con
trastorno idiopático tienen un alelo premutado, y 13-15% de las que
proceden de familias con síndrome de X frágil y premutación FMR1
presentan insuficiencia ovárica primaria. El riesgo de insuficiencia
ovárica parece estar asociado al número de repeticiones;  es más elevado
con 80-100 repeticiones pero disminuye con más de 100. Esta correlación
no parece limitarse al tamaño de la premutación del alelo: incluso
dentro del rango saludable de longitud del tamaño de la repetición, las
repeticiones más prolongadas tienen la posibilidad de conferir una fase
avanzada de envejecimiento ovárico que las repeticiones más cortas. Por
último, se ha sugerido que las deleciones crípticas en FMR2, ubicadas en
el telómero de FMR1, son una causa de insuficiencia ovárica primaria 
ligada al cromosoma X.

Las mutaciones en varios genes autosómicos se han asociado a la
insuficiencia ovárica primaria. Algunos estudios investigaron las
mutaciones en los genes de la gonadotropina y sus receptores, a pesar de
que estos defectos no suelen participar en el mecanismo que conduce a
la enfermedad.

El enfoque del gen candidato y los estudios de asociación genómica
permitieron descubrir a muchos genes que se asocian con la insuficiencia
ovárica primaria. Sin embargo, las familias con varios de estos casos
son muy pocas por lo que es difícil hacer estudios de asociación
genética. Por otra parte, se desconoce el papel de muchas de las
mutaciones y probablemente no son una causa común de insuficiencia
ovárica primaria.

Los estudios moleculares con “microarrays” aplicando tecnología de
hibridación genómica comparativa para detectar aberraciones cromosómicas
submicroscópicas, como la variación del número de copias de ADN,
probablemente conducirá a la identificación de otros genes asociados a la enfermedad.

Cuando la insuficiencia ovárica está causada por un trastorno
sindró0mico sistémico, a menudo puede ser diagnosticada mediante
análisis clínicos y de laboratorio. La insuficiencia del ovario puede
estar causada por una mutación del ATM, responsable de la
ataxia-telangiectasia, siendo una característica constante de del
síndrome blefarofimosis-ptosis-epicanto-inverso (BPEI), inducido por las
mutaciones del FOXL2. Este gen tiene un papel importante en las
primeras etapas de la diferenciación ovárica y en el mantenimiento de la
función del ovario, aunque el gen también parece intervenir en el
metabolismo del colesterol y en la esteroidogénesis en el ovario. La
variante  FOXL2 ha sido observada en un paciente con deficiencia ovárica
primaria, pero no en el BPEI.

La galactosemia, una enfermedad genética causada por una deficiencia de
galactosa-1-fosfato, afecta aproximadamente 1/60.000 bebés recién
nacidos y se hereda en forma autosómica recesiva. Los pacientes con
galactosemia típica tienen poca o ninguna actividad de la
galactosa-1-fosfato uridiltransferasaen los eritrocitos, y casi siempre
tienen hipogonadismo hipergonadotrófico. Aunque el mecanismo subyacente
de la insuficiencia ovárica primaria en la galactosemia no es
suficientemente conocido, se han sugerido varias posibilidades, muchas
de las cuales se basan en la inducción de la apoptosis de los oocitos o
de las células del estroma ovárico por la galactosa1-fosfato o cualquier
otro metabolito de la galactosa. La edad de la menopausia de las madres
de los pacientes con galactosemia no parece ser más baja.

La insuficiencia ovárica primaria puede ser explicada por diferentes
mecanismos autoinmunes, entre ellos la desregulación inmune general y el
síndrome poliglandular (hipotiroidismo, insuficiencia suprarrenal,
hipoparatiroidismo), el síndrome de sequedad ocular, la miastenia
gravis, la artritis reumatoidea, la diabetes mellitas o el lupus
eritematoso sistémico. También pueden surgir de un proceso inflamatorio
autoinmune contra antígenos germinales específicos del ovario o factores
regulatorios, haciendo que el trastorno sea más complejo de lo que
inicialmente se pensaba. En los casos autoinmunes se ha registrado la
circulación de anticuerpos contra las células esteroideogénicas. Sin
embargo, el análisis de anticuerpos ováricos tiene poca especificidad y
por lo tanto no se recomienda hacerlo en las mujeres con insuficiencia
ovárica primaria.
Aunque la insuficiencia ovárica primaria puede ocurrir como resultado
de una cirugía del e ovario, la ooforectomía o la exposición a agentes
tóxicos o ambientales como el cigarrillo, la causa más común del
trastorno adquirido es la quimioterapia o la radioterapia para el
tratamiento del cáncer. Igualmente, los medicamentos para diversas
enfermedades autoinmunes, como el lupus eritematoso sistémico o la
artritis reumatoidea, o para prevenir el rechazo del trasplante de
órganos podrían también conducir al daño gonadal. El tipo de cáncer, la
intensidad del tratamiento y la edad de la paciente al momento del
tratamiento determinan tanto la supervivencia a largo plazo como el
riesgo de insuficiencia ovárica primaria. El daño ovárico inducido por
la quimioterapia puede ser producto de la alteración de la maduración
folicular o del agotamiento de los folículos primordiales, o de ambos.

Los alquilantes como los utilizados para el tratamiento de la enfermedad
primaria y los trastornos autoinmunes son los agentes quimioterápicos
que con más frecuencia se asocian al daño gonadal. Debido a que estos
fármacos no necesitan la proliferación celular para sus efectos
citotóxicos, pueden destruir los ovocitos en reposo y posiblemente las
células pregranulosas de los folículos primordiales. Por el contrario,
los antimetabolitos como los utilizados para el tratamiento del cáncer
de mama actúan sobre las células en división y por lo tanto causan menos
daños al ovario. El metotrexato, usado en dosis elevadas para el
tratamiento del osteosarcoma, es cada vez más utilizado en el manejo de
los embarazos extrauterinos. Aunque existen pocos datos sobre el efecto
del metotrexato en la función gonadal, no se han hallado efectos
adversos sobre el ovario. Para algunos medicamentos, como la
ciclofosfamida, existe una correlación directa entre la dosis y la
insuficiencia ovárica primaria, aunque el efecto de la duración del
tratamiento no es bien conocido.

Se ha recomendado que durante la quimioterapia se haga el tratamiento
concomitante con un agonista de la hormona liberadora de gonadotropina
con el fin de preservar la calidad del ovocito. Aunque varios trabajos
aleatorizados y un metaanálisis apoyan esta propuesta, este tratamiento
todavía requiere mayor validación.
 Los ovocitos son muy sensibles a la radiación. La edad de la
paciente y el grado, tipo y horario de irradiación son los factores
pronósticos principales para el desarrollo de la insuficiencia ovárica
primaria. Una dosis única es más destructiva para los ovocitos que las
fraccionadas mientras que la irradiación de la pelvis y el abdomen es la
que se acompaña de mayor riesgo, aunque la radiación dispersa puede
causar daños importantes, incluso cuando los ovarios no están dentro del
campo de radiación.
Presentación clínica
En ausencia de síntomas, el principal síntoma de presentación de la
insuficiencia ovárica es un cambio en el patrón ordinario del sangrado
menstrual. La ausencia de menstruación en una niña de 15 años,
(amenorrea primaria) o el cese de la menstruación durante 4 meses o más
(amenorrea secundaria) hacen inclinar al diagnóstico. Sin embargo, se
debe hacer un estudio diagnóstico a cada niña o mujer joven con un
intervalo menstrual de más de 90 días o con oligomenorrea inferior a 9
ciclos/año. Este examen debe incluir el cariotipo, la prueba de
premutación FMR1 y el análisis hormonal. La amenorrea primaria se asocia
con un cariotipo de premutación en aproximadamente la mitad de los
casos, mientras que la mayoría de las mujeres con amenorrea secundaria
tiene un cariotipo normal. Después de haber excluido el embarazo, se
debe interrogar a las pacientes sobre los antecedentes de infecciones
tales como la ooforitis urliana, la tuberculosis, la malaria, la
varicela y la infección por shigella. Por otra parte, otros trastornos
graves como la diabetes mellitus mal controlada o la malnutrición
podrían ser causantes de amenorrea secundaria.

La cesación de la menstruación podría estar ocasionada por la disfunción
de la tiroides, el exceso de andrógenos (por ej., síndrome del ovario
poliquístico), la disfunción hipotalámica o la hiperprolactinemia. La
amenorrea secundaria con concentraciones elevadas de FSH a menudo
sugiere la insuficiencia ovárica. Sin embargo, no hay un límite
establecido de concentración de  gonadotropina para indicar el inicio de
la insuficiencia ovárica, probablemente debido a que a veces, la
disminución de la función ovárica es intermitente y errática. En algunas
mujeres podría haber una mejoría temporaria,  como lo indica la
presencia de algunos períodos con concentraciones de FSH bajas y
sangrado vaginal. La insuficiencia ovárica podría tardar varios años en
desarrollarse. A menos que la insuficiencia sea producto de la
extirpación de los ovarios, la quimioterapia o la radioterapia, se cree
que es un espectro continuo. El trastorno se inicia con subfertilidad
(insuficiencia ovárica oculta o incipiente), la que progresa a una
insuficiencia bioquímica (aumento de las concentraciones de FSH, también
conocido como falla ovárica de transición) y finalmente lleva a las
manifestaciones clínicas, con menstruaciones irregulares o ausentes y
síntomas vasomotores. Incluso después del diagnóstico puede producirse
embarazos hasta en el 10% de las mujeres, como resultado de la función
ovárica intermitente en las primeras etapas del trastorno, y en el 2% de
las pacientes con síndrome de Turner. A menudo, el final del ciclo
menstrual en un individuo con insuficiencia ovárica primaria se asemeja
mucho a la senescencia ovárica antes de la menopausia natural, y está
precedido por períodos irregulares. Sin embargo, después de una
amenorrea, muchas mujeres desarrollan rápidamente amenorrea, se
embarazan o interrumpen los anticonceptivos hormonales.

Modelos animales
El agotamiento de la reserva de folículos primordiales dentro de la
corteza del ovario es la causa primaria de la insuficiencia del ovario
en la mayoría de las mujeres. El conjunto de folículos primordiales
durante el desarrollo temprano del feto y la transición de los folículos
primordiales en reposo a folículos primordiales en crecimiento es
crucial para la función ovárica durante toda la vida reproductiva. Los
factores paracrinos y autocrinos que controlan el reclutamiento inicial
de los folículos primordiales en la fase de crecimiento son complejos y
poco conocidos. Cada vez hay más evidencia de que los factores
sintetizados por el ovocito o las células de la granulosa (por ej., la
hormona anti-Müllereriana, miembros de la superfamilia β del factor de
crecimiento transformador como el factor 9 de crecimiento y
diferenciación, y la proteína 15 morfogenética ósea) son las principales
al comienzo del desarrollo folicular. El uso de modelos de ratón
knockout ha permitido detectar los genes y los factores asociados a los
cambios fisiopatológicos de la insuficiencia ovárica primaria. Los
estudios en ratones genéticamente modificados podrían aportar
información acerca de los mecanismos del envejecimiento natural de
ovario y la edad de la menopausia.
Aunque la función exacta de los factores intraováricos en la
fisiopatología del ovario humano es desconocida, los estudios en
animales transgénicos han detectado otros factores intervinientes. Se ha
demostrado que son varios los factores derivados de los ovocitos y las
células de la granulosa que mantienen a los folículos primordiales
activos en estado de reposo (ya sea directa o indirectamente), lo que
apoyo la idea de que el crecimiento de los folículos primordiales está
suprimido por los factores secretados por las células. Por ejemplo, el
factor de crecimiento diferenciación 9 estimula el crecimiento del
folículo in-vivo en las ratas y el crecimiento y desarrollo de los
folículos en los cultivos de corteza de tejido ovárico humano.
Manejo de la salud reproductiva
Las perspectivas para las mujeres con insuficiencia ovárica primaria
que quieren embarazarse con sus propios ovocitos son en gran parte
desconocidas. La evidencia sugiere que puede haber embarazos en mujeres
con insuficiencia ovárica, cuando se suprimen las elevadas
concentraciones de FSH meditante el etinilestradiol o los análogos de la
hormona liberadora de de gonadotropina, seguida de la ovulación por
medio de la inducción con dosis bajas de gonadotropina. Sin embargo, no
se han publicado ensayos prospectivos suficientemente válidos para
apoyar la hipótesis de que la reducción de las concentraciones de FSH
podría permitir el desarrollo de los folículos más que la oportunidad
que brindan los cambios intermitentes en la función ovárica. Este cambio
inesperado de la función ovárica puede estar vinculado a cambios
impredecibles en el suministro de sangre a los restantes grupos de
folículos primordiales.
En los casos de insuficiencia ovárica primaria, las parejas suelen
tener las opciones de adopción o donación de óvulos. Es posible que los
pacientes no opten por la adopción por diversas razones. Las técnicas de
reproducción y la donación de ovocitos se ofrecen como una alternativa,
aunque en muchos países existen restricciones religiosas y legales que
pueden impedir el uso de gametos genéticamente extraños. Por otra parte,
algunos investigadores sugieren que las mujeres que quedan embarazadas
después de la donación de ovocitos tienen un riesgo considerablemente
mayor de padecer trastornos hipertensivos durante el embarazo, y un
aumento de la frecuencia de sangrado en el primer trimestre.
Los avances en las técnicas de criopreservación de tejido ovárico y
de ovocitos han aumentado las esperanzas de conservar la fertilidad en
mujeres con insuficiencia ovárica primaria como consecuencia del
tratamiento del cáncer. Aunque el interés en la conservación del tejido
ovárico antes de la terapia está creciendo rápidamente, el
autotransplante de tejido ovárico ha dado lugar a nacimientos de 6 niños
sanos en todo el mundo.
Las nuevas investigaciones deben estar dirigidas a desarrollar
protocolos que permitan garantizar el funcionamiento óptimo del tejido
ovárico descongelado. Una serie de estudios demostró que el tejido
ovárico congelado-descongelado se somete a una pérdida sustancial de
folículos primordiales después del trasplante, debido a la hipoxia y la
hiperactivación del crecimiento folicular. Por otra parte, la
recuperación de ovocitos después del implante de las series de
fertilización in vitro tiene un alto número de folículos vacíos y de y
ovocitos anormales y por lo tanto, las tasas de transferencia de 
embriones en pacientes con tejido ovárico autotrasplantado son bajas.
Otra desventaja de los autotrasplantes podría ser que varios tipos de
cáncer, como la leucemia, tienen mayor riesgo de enfermedad metastásica
con invasión del ovario, que podría conducir a la reintroducción de
células de cáncer junto con el tejido criopreservado.
Para las niñas pospúberes con alto riesgo de insuficiencia ovárica
primaria, en las que no hay necesidad urgente de comenzar el tratamiento
del cáncer, una alternativa para la criopreservación de tejido ovárico
es la estimulación ovárica. Tras la estimulación, pueden criopreservarse
los ovocitos o los embriones. A pesar de que la congelación de los
ovocitos parece especialmente valiosa para las mujeres que no tienen
pareja, los protocolos de congelación se encuentran todavía en la fase
de investigación. La congelación programada lenta será sustituida
progresivamente por la vitrificación, no solo de los ovocitos y
embriones sino también del tejido ovárico.
La vitrificación de los ovocitos con dispositivos abiertos puede dar
lugar con una tasa de supervivencia >90%, pero debido a que estos
sistemas permiten el contacto directo del ovocito con el nitrógeno
líquido, existe preocupación por la contaminación con bacterias, virus y
hongos, aunque no hay datos de que durante la criopreservación haya
contaminación. Por lo tanto, se encuentran en desarrollo dispositivos de
sellado para lograr efectividad en el sellado de los embriones
vitrificados. Se ha progresado poco en el crecimiento de los folículos
in vitro y la maduración de los ovocitos. Esta técnica podría obviar la
necesidad de la estimulación ovárica y se podría hacer a corto plazo, ya
que los huevos se pueden recoger en la fase lútea, y sería muy
conveniente para los pacientes que no tienen tiempo para hacer la
estimulación ovárica antes de iniciar la quimioterapia. Aunque existe
preocupación acerca de la correcta reposición de las huellas de
metilación en los ovocitos durante el cultivo in vitro extendido, los
resultados preliminares de la seguridad epigenética de la maduración in
vitro son prometedores.

Otra estrategia para preservar la fertilidad de las mujeres con
insuficiencia ovárica primaria es el trasplante de tejido ovárico
heterólogo, aunque esta técnica requiere un tratamiento inmunosupresor
permanente, a menos que el injerto provenga de un gemelo idéntico.

Consecuencias para la salud
La insuficiencia ovárica da como resultado la falta de producción
ovárica de estrógenos y progesterona. Sin embargo, el ovario
posmenopáusico continúa produciendo andrógenos. Los esteroides gonadales
no solo son importantes para el buen funcionamiento del aparato
reproductor, sino también para los problemas de salud en general de las
mujeres, tales como el mantenimiento de la masa ósea, el sistema
cardiovascular, la cognición, el bienestar, y la sexualidad. Se han
hecho pocos estudios de seguimiento a largo plazo para investigar las
consecuencias sobre la salud general  de la insuficiencia ovárica
primaria. Por otra parte, a muchas las mujeres con este trastorno se les
aconseja tratamiento con estrógenos de reemplazo durante muchos años,
basado en una gran cantidad de estudios realizados en mujeres
posmenopáusicas. Durante los años reproductivos se debe considerar
seriamente el efecto de un estado grave y persistente de agotamiento de
los esteroides. Sin embargo, solo hay información indirecta  sobre los
trastornos específicos, como la insuficiencia gonadal después del
tratamiento del cáncer o de mujeres sometidas a la ooforectomía. La
calidad de vida y la salud general en sobrevivientes de cáncer no se
traduce necesariamente en insuficiencia ovárica. Por otra parte, las
implicancias potenciales de la quimioterapia, la radioterapia, la
cirugía o las diferencias en los niveles de andrógenos (extirpación del
ovario vs. insuficiencia  ovárica) no deben ser ignorados. Cada vez hay
más evidencia proveniente de la evaluación de las mujeres con menopausia
precoz o tardía en relación con la salud general. Las conclusiones
reprodujeron distintos enfoques y al decidir el tratamiento y las
opciones de manejo todos esos enfoques deben ser considerados.
Los estrógenos son importantes en el proceso de remodelación ósea. En
consecuencia, el resultado de la deficiencia de estrógenos es un
desequilibrio entre la actividad de los osteoclastos y los
olosteoblastos y una pérdida progresiva del hueso trabecular. La
osteoporosis puede ser diagnosticada mediante la evaluación de la
densidad ósea, la cual posee una capacidad razonable para predecir el
riesgo de fracturas. La disminución de la densidad ósea puede observarse
ya a los 6 meses del inicio de la supresión ovárica severa por los
agonistas de la hormona liberadora de gonadotropina, administrada para
la enfermedad esteroide dependiente. La actividad ósea incrementada
conduce a un riesgo de por vida del 50% de fractura y un 15% de riesgo
de fractura de cadera-una de las principales causas de discapacidad y
muerte en las mujeres de raza blanca con una edad de menopausia normal.
Hay reportes que sugieren que la posibilidad de fractura aumenta en la
insuficiencia ovárica primaria.
La menopausia produce efectos negativos en la función cognitiva; la
menopausia quirúrgica se ha asociado con diferente deterioro en la
función cognitiva y la memoria. En 100 mujeres con diagnóstico de
insuficiencia ovárica se han descrito cambios sustanciales en la
ansiedad social, depresión y autoestima. En una cohorte de más de 2.000
mujeres que habían sido sometidas a ooforectomía unilateral o bilateral
se comprobó mayor riesgo de un ligero deterioro cognitivo o de demencia
depresiva, como así síntomas de ansiedad, parkinsonismo y aumento de la
mortalidad por enfermedades neurológicas y mentales. Sin embargo, muchos
informes asocian la enfermedad cardiovascular y la mortalidad con la
edad de la menopausia (dentro de un rango de edad normal, prematura, o
después de la ooforectomía). La edad de la menopausia está asociada con
la aterosclerosis carotídea, evaluada por ecografía. El uso de estradiol
en la posmenopusia parece reducir la progresión de este trastorno,
aunque los estudios en 129 posmenopáusicas con tratamiento hormonal y
riesgo cardiovascular no son concluyentes. 
En una cohorte de 12.000
mujeres posmenopáusicas, el riesgo de mortalidad cardiovascular fue
significativamente mayor en las mujeres con menopausia natural precoz o
tardía. Un metaanálisis mostró que la asociación entre el estado
hormonal posmenopáusico y la enfermedad cardiovascular fue  pronunciada
en las mujeres con menopausia artificial después de una ooforectomía
bilateral. Los investigadores de la misma cohorte comprobaron una
supervivencia general prolongada en las mujeres con menopausia tardía.
Tanto en un estudio noruego con 37 años de seguimiento de casi 20.000
mujeres como en otro de 20 años de seguimiento realizado en 68.000
mujeres en Estados Unidos, se halló una pequeña pero significativa
correlación inversa entre la edad de la menopausia natural y la
mortalidad por cualquier causa.
Se ha observado un aumento de la mortalidad cardiovascular después de
la ooforectomía bilateral antes de los 45 años de edad, con un aumento
de la mortalidad general en las mujeres que no recibieron terapia
estrogénica hasta que tuvieron 45 años o más. El seguimiento durante 24
años de más de 16.000 mujeres sometidas a histerectomía con o sin
ooforectomía bilateral (a partir de una cohorte de 30.000 mujeres del
Nurses Health Study) se obtuvieron los siguientes resultados sobre la
salud a largo plazo, después del ajuste por la utilización de los
estrógenos: . razón de riesgo de mortalidad total, 1,12; 1,17 para la
enfermedad coronaria; 1,26 para el cáncer de pulmón y 1,4 para el
accidente cerebrovascular.
Knauff y col. comprobaron pequeños cambios en el perfil lipídico (por
ej., leve hipertrigliceridemia, menor concentración de colesterol HDL)
en las mujeres con insuficiencia ovárica primaria.  Algunos datos
muestran un efecto cardioprotector del tratamiento con estrógoenos. La
administración de esteroides provoca un aumento del índice de
pulsatilidad carotídea, disminución de la presión arterial, mejoramiento
de la función renal y disminución de la activación del sistema renina
angiotensina. Aunque hay poca evidencia de efectos beneficiosos del
reemplazo estrogénico sobre la insuficiencia ovárica primaria, el
reemplazo hormonal está indicado, a pesar del riesgo de este
tratamiento  después de la quimioterapia en las mujeres jóvenes que han
sufrido eventos tromboembólico como el embolismo pulmonar o la trombosis
venosa profunda, y en las mujeres con cáncer de mama. 
Conclusiones
La insuficiencia ovárica primaria tiene un efecto negativo sobre la
salud general, incluyendo la afectación de la fertilidad. La
disponibilidad de pruebas de la reserva ovárica permitiría a los
clínicos distinguir la depleción folicular ovárica patológica de la
menopausia fisiológica precoz, dos entidades potencialmente diferentes,
con diferentes causas. Los estudios genéticos serán indispensables para
dilucidar estas diferencias.

Desentrañar los mecanismos clave que intervienen en el agotamiento del
pool folicular debe llevar a métodos que interfieran con el
envejecimiento ovárico. A los fines de la preservación de la
reproducción, existen varias estrategias como la adopción o la donación
de óvulos. Después de la estimulación hormonal, los ovocitos humanos o
los embriones de mujeres con riesgo de insuficiencia ovárica primaria
pueden ser criopreservados.

La oncofertilidad ha llamado la atención sobre los efectos gonadotóxicos
del tratamiento del cáncer y ha acelerado el desarrollo de tecnologías
para la preservación de la fertilidad. Sin embargo, la maduración in
vitro de ovocitos humanos y su posterior criopreservación no tienen un
uso difundido y el cultivo in vitro de tejido ovárico está todavía en
las etapas experimentales. La terapia de reemplazo hormonal es muy
recomendable para las mujeres con insuficiencia ovárica primaria, dado
que la pérdida precoz de la insuficiente producción de estrógeno se
asocia con complicaciones esqueléticas, cardiovasculares y
neuropsicológicas. Las pacientes deben ser informadas acerca de las
diferentes opciones para la reproducción, y como norma práctica se
recomienda un enfoque multidisciplinario con el fin de mejorar la
calidad de vida después de la pérdida de la función reproductiva del
ovario.

Dres. Michel De Vos, Paul Devroey, Bart C J M Fauser

 

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