La vacunación como una herramienta para la prevención de las neoplasias malignas

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Resumen

Los microorganismos infecciosos, como los virus y las bacterias son las causas de diversas neoplasias malignas frecuentes. La infección por la bacteria Helicobacter pyloripredispone al carcinoma gástrico. El virus de la hepatitis B (HBV) y el virus de la hepatitis C (HCV) se asocian a carcinoma hepático, en tanto que el virus de Epstein-Barr (EBV) se relaciona con el linfoma y el carcinoma nasofaríngeo. El virus del papiloma humano (HPV) es una causa principal de carcinoma cervicouterino, anal, peniano y bucofaríngeo. En conjunto, los tumores debidos a infecciones constituyen casi un 20% de todos los casos de neoplasias malignas en todo el mundo y son causa de más de dos millones de neoplasias malignas por año. La mayor parte de estos casos se presentan en países en vías de desarrollo. En circunstancias normales, la vigilancia inmunitaria ayuda a controlar muchas de estas neoplasias malignas relacionadas con virus, pero en las personas inmunodeficientes, como las que tienen infección por VIH en etapa tardía, aumenta la frecuencia y la invasividad de estas neoplasias malignas. Las vacunas contra HBV y HPV son eficaces y se están utilizando, en tanto que las vacunas contra otros microorganismos que producen neoplasias malignas se hallan en etapa de desarrollo. Dado que se presentan muchas neoplasias malignas relacionadas con virus en los países en vías de desarrollo (p. ej., el linfoma de Burkitt asociado al EBV en África y el carcinoma hepatocelular [CHC] asociado a HBV en Asia), la producción y la aplicación de las vacunas para evitar la infección por HPV, HBV, HCV y EBV pueden representar herramientas de prevención eficaz para disminuir las repercusiones de la morbilidad y la mortalidad por cáncer en todo el mundo.

Introducción

Infecciones como causa de neoplasias malignas

En los países en vías de desarrollo se estima que el cáncer afecta a 10 millones de personas por año. Las acciones en todo el mundo para evitar el cáncer en general se han enfocado en modificaciones de la conducta, como el cese del tabaquismo. Puesto que los microorganismos infecciosos causan algunas de las neoplasias malignas humanas más frecuentes, es necesario comprender el papel del sistema inmunitario para maximizar las estrategias de prevención del cáncer. El sistema inmunitario tiene una función endógena para evitar algunas neoplasias malignas y puede ser estimulado con vacunas con el fin de evitar las infecciones por virus que producen neoplasias malignas.

Una de las paradojas de la biología del cáncer es que la falta de vigilancia inmunitaria (como ocurre en personas infectadas por VIH o en receptores de trasplante de órganos inmunodeprimidos) puede dar lugar a neoplasias malignas y el mismo efecto puede tener la inflamación crónica continuada debido a una infección persistente. La inflamación crónica como resultado de la infección por HBV o HCV desencadena CHC, por lo general después que el paciente evoluciona a la cirrosis. Por lo que respecta al carcinoma gástrico casi 60% de todos los casos que ocurren en los países desarrollados y 75% de los observados en los países en vías de desarrollo son atribuibles a la infección crónica por H pylori^[1]. Es posible que la inflamación crónica debida a H. pylori desencadene metaplasia intestinal del epitelio gástrico y tarde o temprano carcinoma gástrico^[2]. La infección a largo plazo por HPV y EBV tiene como consecuencia que los oncogenes presentes en el genoma vírico se transmitan a las células humanas y se favorezca así la presentación del cáncer.

El aprovechar el sistema inmunitario para evitar o despejar el cáncer es una meta importante de la investigación en torno a las neoplasias malignas. Las campañas de vacunación han tenido un enorme éxito para reducir la morbilidad global de las enfermedades infecciosas. Se dispone de una infraestructura mundial para la producción, la distribución y la administración de vacunas en zonas urbanas, suburbanas y rurales. El empleo de vacunas para evitar las neoplasias malignas debidas a la infección crónica por microorganismos oncógenos ha tenido un beneficio considerable en los países desarrollados y podría tener un efecto importante sobre la frecuencia de neoplasias malignas en los países en vías de desarrollo. En este artículo se analizarán las neoplasias malignas más frecuentes relacionadas con infección y el papel que desempeñan las vacunas en la prevención del cáncer en todo el mundo.

HPV y neoplasias malignas de las regiones anogenitales y bucofaríngeas

Los HPV suelen difundirse a través del contacto sexual. Estos virus son la causa de las verrugas genitales y los subtipos 16, 18, 31, 33 y 35 son los principales subtipos que producen carcinoma cervicouterino, anal y de las zonas de la cabeza y el cuello^[3]. La infección por HPV se asocia a 100% de los casos de carcinoma cervicouterino. La incidencia de infección por HPV es muy superior a la de cáncer, pues el sistema inmunitario despeja la mayor parte de las infecciones^[4]. Sin embargo, se estimó que en 2010 en todo el mundo ocurrieron más de 500.000 casos nuevos de carcinoma cervicouterino^[3]. Los frotis de Papanicolaou sistemáticos permiten vigilar los primeros signos de carcinoma cervicouterino, pero muchas mujeres con riesgo en Estados Unidos y en otros países no reciben asistencia ginecológica apropiada^[5]. Estas mujeres tienen más posibilidades de provenir de grupos de personas no blancas, de ingresos más bajos y de inmigrantes, y hay más probabilidades de que presenten carcinoma cervicouterino y fallezcan a causa del mismo^[5].

Durante los últimos 30 años ha aumentado la incidencia de carcinoma anal de células epidermoides relacionado con HPV. Este incremento en gran parte comenzó en los hombres que tienen relaciones sexuales con hombres, pero también se han observado incrementos de la frecuencia en las mujeres^[3]. El HPV también se relaciona con carcinoma de la vagina, la vulva y el pene, aunque estos son mucho menos frecuentes que el carcinoma cervicouterino.

El carcinoma de células epidermoides en zonas bucofaringeas y de la cabeza y el cuello se relaciona con el tabaquismo y el alcoholismo, pero los serotipos 16 y 18 de HPV suelen observarse en un subgrupo de personas con esta neoplasia maligna^[3]. Es interesante que esté aumentando el porcentaje de carcinomas bucales con positividad para HPV en varios países^[6]. Este incremento se atribuye al cambio en las prácticas sexuales, lo que indica que el carcinoma oral relacionado con HPV, al igual que el carcinoma anal y cervicouterino relacionado con HPV, pueden considerarse una infección de transmisión sexual^[6].

Virus de las hepatitis B y C y carcinoma hepatocelular

La infección crónica por HBV tiene una gran frecuencia en todas las regiones en vías de desarrollo, sobre todo en Asia y África, donde algunos países tienen una tasa de prevalencia de hasta 12% de la población total. Se estima que es causa de más de un millón de muertes anuales en todo el mundo y un tercio de estas muertes son causadas por carcinoma hepatocelular (CHC) y las restantes por cirrosis^[1]. La infección crónica por HBV confiere un incremento del riesgo de 20 tantos para CHC. La vacunación contra el HBV se incluye ahora en la serie de vacunas infantiles normales en Estados Unidos, pero en las poblaciones de inmigrantes y en individuos de edad mayor pueden ser considerables las tasas de portadores de HBV^[7]. La transmisión durante el parto es una causa importante de transmisión del HBV a los niños. Para evitar la infección por el HBV, se debe administrar inmunoglobulinas de la hepatitis B junto con la vacuna contra la hepatitis B a los recién nacidos de madres con positividad para HBV (véanse «Recomendaciones clave al personal sanitario para evitar las neoplasias malignas causadas por enfermedades infecciosas»).

La infección por HCV es otra causa importante de CHC. Si bien la tasa de portadores de HCV en Estados Unidos se estimó en 1,6% en 2002, en África la prevalencia fluctuó desde más de 8% en África del Norte hasta menos del 2% en África del Sur^[1]. Las vacunas para HCV están en etapa de desarrollo pero para los pacientes que ya han contraído HCV, un esquema consistente en interferón alfa pegilado y ribavirina durante seis meses puede lograr la erradicación en hasta 60% a 80% de los casos^[8]. Por tanto, la vigilancia activa para HCV y las acciones intensivas de erradicación pueden disminuir el riesgo subsiguiente de carcinoma en poblaciones con riesgo.

Carcinomas relacionados con el virus de Epstein-Barr

El EBV es la causa principal de mononucleosis infecciosa, una enfermedad típicamente benigna de la adolescencia y la edad adulta temprana. Sin embargo, el virus también es un microorganismo que causa muchas neoplasias invasivas, incluidos 20% de los casos de linfoma de Hodgkin (uno de los linfomas más frecuentes en la adolescencia), carcinoma nasofaríngeo y un subtipo de linfoma de Burkitt^[1]. El carcinoma nasofaríngeo afecta a casi 80.000 personas cada año, con predominio en países menos desarrollados. La mayor parte de estos casos son atribuibles a la infección por EBV^[1]. Aunque esta neoplasia maligna es curable mediante quimioterapia intensiva y radioterapia, la mayoría de las personas afectadas por este tipo de neoplasia no tienen acceso a estos tratamientos.

Más de 28.000 casos de linfoma de Hodgkin en todo el mundo se atribuyen a la infección por EBV^[1]. Al igual que el carcinoma nasofaríngeo, el linfoma de Hodgkin es tratable en alto grado. No obstante, más de la mitad de los casos de linfoma de Hodgkin ocurren en países menos desarrollados y a menudo no se dispone de tratamiento curativo. La imagen icónica del niño del África subsahariana con una masa de gran tamaño en la cara o el cuello es un signo fácilmente reconocible de linfoma de Burkitt endémico debido a la infección por EBV. Cada año se presentan hasta 6800 casos de linfoma de Burkitt causados por EBV y más de 90% de estas infecciones ocurrieron en países menos desarrollados^[1]. Los linfomas no hodgkinianos relacionados con EBV son muy frecuentes en pacientes con infección por VIH avanzada. Se estima que anualmente ocurren 68.000 casos de linfomas no hodgkinianos asociados a EBV y dos tercios de ellos se presentan en los países en vías de desarrollo^[1].

Carcinoma gástrico relacionado con H. pylori y linfoma de tejido linfoide asociado a mucosas

El microorganismo infeccioso que produce úlcera péptica, H pylori, también es un microorganismo conocido causante de cáncer. La infección crónica por este microorganismo patógeno predispone al carcinoma gástrico y al linfoma del tejido linfoide asociado a mucosas (MALT)^[4]. El carcinoma gástrico constituye casi 10% de todos los casos de neoplasias malignas en todo el mundo y se estima que el microorganismo causante en más de 60% de estos casos es H pylori (otros factores de riesgo son la dieta y la ingesta excesiva de bebidas alcohólicas). En 2002, se estimó que H pyloriprodujo hasta 600.000 casos nuevos de carcinoma gástrico por año en todo el mundo^[1]. La erradicación de H pylori puede lograrse mediante antibioticoterapia; sin embargo, la morbilidad tan alta de la infección en muchos países (por ejemplo, en el África subsahariana, más de 75% de los adultos están infectados por H. pylori) y la relativa facilidad de la recidiva de la infección vuelven poco factible el tratamiento de los portadores asintomáticos^[2]. Dado que la infección ocurre inicialmente en los niños pequeños, H pylori al parecer es una diana accesible al desarrollo de vacunas para evitar la colonización y el carcinoma gástrico subsiguiente y el linfoma MALT asociado al intestino. Hasta que se disponga de una vacuna, el personal sanitario ha de efectuar la detección de dispepsia y úlcera péptica y ofrecer pruebas de H pylori a los pacientes afectos. El personal sanitario debe administrar farmacoterapia para la erradicación de H pylori en quienes presentan síntomas y tienen positividad para H pylori.

Herpesvirus humano 8: sarcoma de Kaposi

El herpesvirus humano 8 (HHV-8) es el microorganismo causante del sarcoma de Kaposi, un sarcoma de los vasos sanguíneos que en el pasado era infrecuente. Antes de la epidemia de SIDA, se sabía que el sarcoma de Kaposi afectaba principalmente a hombres mediterráneos u originarios de Europa Oriental o a pacientes inmunodeficientes, como los receptores de trasplante de órganos^[9]. Con la prevalencia mundial creciente de la infección por VIH, la mayor parte de los casos de sarcoma de Kaposi en la actualidad se relacionan con VIH o SIDA. En 2002 se calculó que cada año ocurren más de 60.000 casos de sarcoma de Kaposi^[1] y es el tipo de neoplasia maligna más frecuente que se notifica en algunos países africanos con una gran prevalencia de VIH, como Zimbabwe. El mejor tratamiento para el sarcoma de Kaposi en los pacientes infectados por VIH es comenzar fármacos antirretrovirales para reducir la concentración vírica de VIH y permitir el restablecimiento de la función del sistema inmunitario. A veces esto es suficiente para lograr la regresión de la neoplasia maligna. En otros casos, el cáncer se sigue diseminando y es necesaria la poliquimioterapia^[9].

Papel de las vacunas en la prevención del cáncer en Estados Unidos

Vacuna contra HBV. En 1991, el Centers for Disease Control and Prevention (CDC) recomendó la adopción de una estrategia integral para la prevención de la infección por HBV, la cual consistía en:

Pruebas prenatales sistemáticas para HBV realizadas a la madre
Intervención posparto inmediata para evitar la transmisión de la madre al niño
Vacunación general de los niños contra HBV
Vacunación de todos los adolescentes que no habían recibido previamente la vacuna contra HBV
Vacunación de los adultos con riesgo de infectarse por HBV^[10]

El esquema de inmunización en la infancia, una serie de tres vacunas administradas en el primer año de vida, confiere inmunidad a largo plazo contra el HBV. Los lactantes nacidos de madres con positividad para HBV deben recibir tanto la vacunación como la inmunoglobulina de la hepatitis B en las primeras 12 horas de vida. Este esquema tiene una eficacia de 85% a 95% para evitar la transmisión de HBV. Puesto que los niños tienen más riesgo de volverse portadores crónicos cuando se infectan por HBV, el comenzar la vacuna en el nacimiento y concluir la serie durante las consultas de reconocimiento de la salud que se efectúan en el primer año de vida disminuye el riesgo de infección de contactos domésticos con positividad para HBV. El análisis de las tasas de inmunización en recién nacidos en Estados Unidos durante el periodo de 2003 a 2005 mostró sólo una tasa de vacunación del 50%, por lo que quedaban muchos lactantes desprotegidos de la infección por HBV.Sin duda, Estados Unidos necesita aumentar las tasas de vacunación de recién nacidos contra el HBV^[11].

Vacuna contra HPV. Dos vacunas contra HPV están autorizadas para uso en Estados Unidos: Gardasil^® (Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, New Jersey) y Cervarix^®(GlaxoSmithKline, Philadelphia, Pennsylvania). Gardasil^® se dirige a los serotipos del virus que más se relacionan con el carcinoma cervicouterino (16 y 18) y verrugas genitales (8 y 11). Cervarix^® también se dirige a los serotipos 16 y 18 y utiliza un adyuvante diferente que Gardasil^® para reforzar la respuesta inmunitaria. Las dos vacunas tienen la misma eficacia para evitar la infección por HPV causada por los serotipos que contienen las vacunas y las dos evitarán la aparición de lesiones cervicouterinas de gran malignidad causadas por los serotipos correspondientes. Estas vacunas son muy eficaces cuando se administran a mujeres y niñas que no han tenido exposición al HPV^[12]. Sin embargo, en una población desigual de mujeres jóvenes expuestas a HPV y no expuestas a HPV, en comparación con placebo, la vacunación con Gardasil^® dio lugar a una disminución del 60% en las verrugas genitales y a una reducción de casi 20% en la incidencia de lesiones cervicouterinas premalignas. Una reducción correspondiente del número de mujeres que necesitaron resección quirúrgica invasiva de sus lesiones premalignas indica que incluso en las mujeres mayores expuestas a HPV, la vacunación puede ser útil para disminuir las tasas de carcinoma cervicouterino^[13]. El periodo de seguimiento para estas vacunas todavía es breve, de manera que no se sabe cuánto tiempo dura el efecto protector^[12]. Se están realizando estudios adicionales subsiguientes a la aprobación para determinar cuánto dura la protección y si está justificada la vacunación después de la exposición.

La disponibilidad de las vacunas de HPV contra los serotipos 16 y 18 brinda al personal sanitario las herramientas para evitar la infección por HPV y el carcinoma cervicouterino subsiguiente. La US Food and Drug Administration (FDA) aprobó Gardasil^® en niñas y mujeres jóvenes de 9 a 26 años de edad y en niños y hombres de este mismo grupo de edad, basándose en los estudios que mostraron eficacia para evitar la neoplasia cervicouterina y el carcinoma en las mujeres y las verrugas anogenitales tanto en hombres como en mujeres^[14]. La vacuna Cervarix^® autorizada por la FDA para niñas y mujeres de 10 a 25 años de edad para la prevención de las neoplasias y el carcinoma cervicouterino^[12]. Estas vacunas también son eficaces para evitar el carcinoma bucofaringeo y el anal causados por HPV de serotipos 16 y 18 tanto en hombres como en mujeres^[6,15].

Se bien se han aprobado las vacunas contra HPV y se están administrando en Estados Unidos, ha sido irregular la aplicación de las vacunas. Ha ocurrido una reacción en contra de la vacunación con HPV en algunas poblaciones. Se necesitan más intervenciones para mejorar la vacunación en las personas que tienen más riesgo de neoplasia cervicouterina invasiva^[5]. Los médicos deben ofrecer la vacunación por HPV a todas las niñas adolescentes y mujeres jóvenes que aún no han tenido sus primeras relaciones sexuales y han de evaluar la administración de la vacuna a las mujeres jóvenes después de su primera relación sexual, basándose en los hallazgos antes descritos. Estas vacunas no protegen contra todos los subtipos de HPV que producen carcinoma cervicouterino y la vacunación generalizada no reemplaza la necesidad de detección sistemática intermitente del carcinoma cervicouterino, aunque se pronostica que reducirá el número de procedimientos cruentos^[12].

Prevención del cáncer fuera de Estados Unidos

Papel de las vacunas. El empleo de vacunas y de tratamientos de erradicación para evitar el cáncer causado por la infección en Estados Unidos y en otros países desarrollados seguirá disminuyendo la mortalidad y la morbilidad por estas enfermedades. Sin embargo, la principal morbilidad del cáncer y la mortalidad correspondiente ocurre en los países en vías de desarrollo^[4]. En conjunto, se estima que el número de neoplasias malignas relacionadas con infección es de casi dos millones de casos por año, lo que contribuye con casi 20% a todos los casos de neoplasias malignas^[1]. La aplicación general de las vacunas contra HBV y HPV podría disminuir la morbilidad global del cáncer en 900.000 casos por año, según los cálculos de 2002^[1].

La vacuna contra HPV está autorizada para utilizarse en más de 60 países. La vacunación generalizada contra HPV junto con la detección sistemática limitada del carcinoma cervicouterino puede considerarse rentable en los países en vías de desarrollo si se puede administrar una vacuna a un costo aproximado de un dólar por dosis (en un esquema de tres dosis)^[16]. El esquema actual en Estados Unidos tiene un costo de más de 300 dólares estadounidenses. Las mejoras de las vacunas contra HPV a fin de volverlas más termoestables y eficaces y menos costosas, incrementarán la factibilidad de vacunar a adolescentes en los países en vías de desarrollo^[4].

Farmacoterapia de las infecciones por HCV y H pylori para evitar el cáncer. La producción de nuevas vacunas o la identificación generalizada y las actividades de erradicación podrían reducir más la morbilidad global de las neoplasias malignas al disminuir la tasa de portadores de H pylori, lo cual conduce a menos casos de carcinoma gástrico (ahora se estima una incidencia de más de 500.000 casos por año)^[1,2]. La erradicación de HVC mediante el empleo de ribavirina más interferón pegilado, aunque costosa, podría eliminar los casi 200.000 casos de CHC por año que se atribuyen a HCV^[1]. Para eliminar HCV en los países menos desarrollados de manera eficaz y rentable, se necesita una vacuna contra HCV o un esquema de erradicación menos oneroso.

Morbilidad de VIH como síndrome de predisposición al cáncer. La epidemia de VIH creciente se está añadiendo a la morbilidad ya considerable de las neoplasias malignas en los países más pobres (y en poblaciones afectadas en Estados Unidos). La infección crónica por VIH se debiera considerar como un síndrome de predisposición al cáncer. La pérdida de la vigilancia inmunitaria como resultado de la infección por VIH puede desencadenar, en la infección por HPV, un avance rápido de las lesiones premalignas al cáncer e incrementar las neoplasias malignas primarias, sobre todo en personas infectadas por HHV-8 y EBV^[1,17]. El restablecimiento de la función inmunitaria según se refleja en la normalización de las cifras de linfocitos CD4 cooperadores después del inicio del tratamiento antirretroviral de gran actividad (TARGA) puede llevar a la estabilización o a la regresión del cáncer. Sin embargo, en los países de menos ingresos, el inicio de TARGA sigue teniendo obstáculos (falta de personal sanitario, carencia de una infraestructura para la distribución del fármaco y barreras culturales a las pruebas y al inicio del tratamiento)^[18]. Aunque las pruebas iniciales de una vacuna para la prevención de la infección por VIH no han tenido éxito, se están realizando y desarrollando pruebas adicionales con nuevas estrategias para una vacuna contra VIH.

Papel de las vacunas en hospederos inmunodeficientes. En los pacientes que ya tienen infección por VIH, la capacidad para responder a una vacuna antiviral, como la vacuna contra el HBV, puede mermar considerablemente, lo que depende de su cifra de linfocitos CD4^[19]. La vacunación antes de la infección por VIH (como en un niño con negatividad para VIH) puede evitar la infección subsiguiente con la diana de la vacuna, aun cuando el paciente haya adquirido positividad para VIH. Mucho depende del grado de destrucción del sistema inmunitario y de la magnitud en que este se reconstituya después de comenzar el tratamiento antirretroviral.

Perspectivas para el futuro

La disponibilidad actual de vacunas contra los virus oncógenos HPV y HBV podría evitar casi un millón de casos anuales de neoplasias malignas en todo el mundo^[1]. Algunos de los obstáculos para la vacunación generalizada son el coste, la falta de personal sanitario suficiente, los problemas con la administración y almacenamiento de fármacos y la oposición de la población local. Se están produciendo y mejorando vacunas contra HPV y HBV y continúan las acciones para producir vacunas contra HCV y EBV. Estas nuevas vacunas, junto con las que se utilizan en la actualidad, ofrecen la posibilidad de reducir bastante la morbilidad y la mortalidad global a consecuencia del cáncer^[4]. Por ultimo, los avances inmunobiológicos permitirán comprender mejor la patogenia de las neoplasias malignas y la producción de vacunas para evitar otras neoplasias malignas no causadas por microorganismos infecciosos^[20].

Recomendaciones clave al personal sanitario para evitar las neoplasias malignas causadas por enfermedades infecciosas
1. Hepatitis B: efectuar pruebas de HBV en miembros de grupos con riesgo y ofrecer la vacunación a todos los adolescentes y pacientes adultos que tengan negatividad para HBV. Comenzar las vacunaciones de HBV en todos los recién nacidos antes del alta del hospital y continuarlas durante los exámenes periódicos para el reconocimiento de la salud del niño que se efectúan durante el primer año de vida, según las directrices del Comité Consultivo sobre Procedimientos de Inmunización (ACIP)^[10]. Evaluar el tratamiento de los pacientes con positividad para HBV a fin de reducir el riesgo de evolución a la cirrosis y al CHC , según las directrices de la Conferencia para Consenso del National Institute of Health^[21]
2. H pylori: efectuar la detección de dispepsia y úlcera péptica y ofrecer pruebas de H pylori a los pacientes afectos. Administrar farmacoterapia para la erradicación de H pylori en los enfermos sintomáticos y que tienen positividad para H pylori, según las directrices del American College of Gastroenterology^[22].
3. VIH: ofrecer pruebas de VIH a los pacientes con riesgo. En algunas zonas de prevalencia creciente de VIH, esto se evaluaría en todos los pacientes de 13 a 64 años de edad, según las directrices del CDC^[23]. En personas con positividad para VIH, realizar detección de HBV, HCV y HPV, dado que los pacientes con positividad para VIH tienen más riesgo de neoplasias malignas causadas por microorganismos infecciosos.
4. HPV: ofrecer la detección mediante frotis de Papanicolaou a todas las mujeres según las directrices del American College of Obstetricians and Gynecologists^[24]. Ofrecer la vacunación contra HPV a niñas adolescentes y mujeres de hasta 26 años de edad, según las directrices del ACIP^[14]–
5. Hepatitis C: ofrecer pruebas para HCV en todos los pacientes con riesgo y ofrecer la erradicación de HCV en caso de pruebas positivas, según la declaración de la Conferencia de Consenso del National Institutes of Health sobre Hepatitis C^[8].