Relación de vitamina D en sangre de cordón y riesgo de infección por virus sincicial respiratorio
patógeno respiratorio más importante en niños pequeños, en quienes causa
una morbilidad significativa. A pesar de que más del 90% de los niños
tienen contacto con el VSR antes de cumplir los 2 años, sólo el 10%
desarrolla una infección respiratoria aguda baja (IRAB). Se han
descripto varios factores de riesgo para IRAB por VSR, pero la mayoría
de las infecciones ocurren en lactantes sin factores de riesgo
conocidos. La comprensión de los factores que predisponen a los niños a
padecer IRAB por VSR puede resultar en nuevas estrategias para prevenir
la infección.
La vitamina D es un nutriente esencial, con funciones que se extienden
más allá de su clásico papel en el metabolismo óseo. La vitamina D
regula > 1.000 genes humanos, con receptores presentes en la mayoría
de las células en todo el cuerpo. En los países occidentalizados, el 40%
de las mujeres embarazadas y el 50% de los recién nacidos y lactantes
tienen concentraciones insuficientes de vitamina D. Las concentraciones
de vitamina D en el feto y en el recién nacido dependen de la
correlación con las concentraciones maternas séricas de 25 –
hidroxivitamina D (25-OHD). En consecuencia, la insuficiencia de
vitamina D materna se ha relacionado con muchas enfermedades en la
descendencia, incluyendo diabetes tipo 1, esclerosis múltiple,
esquizofrenia, sibilancias infantiles, e infección respiratoria aguda.
La evidencia basal y epidemiológica sugiere que la vitamina D puede
proteger contra IRAB graves por VSR. In vitro, la vitamina D disminuye
la respuesta inflamatoria de las células epiteliales de la vía aérea a
la infección por VSR, sin poner en peligro el clearance viral. En los
seres humanos, este virus se presenta con un patrón estacional, con
picos en invierno, cuando las concentraciones séricas de vitamina D son
más bajas. Los polimorfismos genéticos en el receptor de la vitamina D
se asocian con hospitalización por IRAB, sobre todo por bronquiolitis
por VSR, en la infancia. Por otra parte, varios estudios han demostrado
que las concentraciones plasmáticas de 25-OHD son más bajas en lactantes
hospitalizados por IRAB en comparación con los controles sanos. Sin
embargo, estos estudios fueron transversales e incluyeron un número
limitado de sujetos.
En este estudio de cohorte de nacimiento de niños sanos, el objetivo fue
determinar la asociación entre el estado de la vitamina D en sangre de
cordón umbilical y el consiguiente riesgo de IRAB por VSR en el primer
año de vida.
Este estudio fue parte de un estudio de cohorte de nacimiento
prospectivo sobre determinantes tempranos de IRAB por VSR llevado a cabo
en dos centros médicos en Utrecht, en los Países Bajos. El diseño del
estudio y los criterios de reclutamiento se publicaron previamente. Los
participantes elegibles para el estudio fueron recién nacidos sanos,
nacidos después de una gestación de ≥ 37 semanas sin complicaciones.
Para evitar un amplio asesoramiento de los padres justo después del
parto, se utilizó un esquema de dos pasos. La primera entrevista para el
consentimiento tuvo lugar poco después del parto. Durante esta
entrevista, se les informó a los padres de que se había recogido sangre
del cordón umbilical y se les proporcionó información oral y escrita del
estudio. Se programó una segunda entrevista cuando el niño tenía 1 a 3
semanas de vida, durante la cual se brindó información adicional y se
obtuvo el consentimiento informado. El estudio fue aprobado por el
Comité de Ética del Centro Médico Universitario de Utrecht y del Utrecht
Diakonessen Hospital, y los padres de todos los participantes firmaron
un consentimiento por escrito para la participación en el estudio.
Se recogieron datos sobre características basales y uso de
suplementos de vitamina D a partir de las historias clínicas y de
cuestionarios estandarizados administrados a los padres. La etnia
materna se definió como caucásica o de otro tipo en base al país de
nacimiento. Se designó la época de nacimiento como: invierno (diciembre,
enero, febrero), primavera (marzo, abril, mayo), verano (junio, julio,
agosto), y otoño (septiembre, octubre, noviembre). Para evaluar la
relación entre los niveles de 25-OHD en sangre de cordón y la exposición
al sol, se obtuvieron las horas mensuales de sol en los Países Bajos
durante el período de estudio del Instituto Metereológico Holandés.
La sangre del cordón umbilical se recogió inmediatamente después
del parto y se anticoaguló con heparina sódica. El plasma se separó por
centrifugación (10 minutos a 500 x g), y se almacenó a – 80°C. Las
concentraciones plasmáticas de 25-OHD (nmol/L, convertidas a ng/mL al
dividir por 2.496) se midieron con el analizador modular E170 (Roche,
Basilea, Suiza). La variabilidad interensayo para los análisis séricos
agrupados fue del 19% a 33 nmol /L de 25-OHD, 12% a 62 nmol/L, y 10% a
99 nmol/L. Las concentraciones plasmáticas de 25-OHD se analizaron como
variables continuas y divididas en cuartiles (< 25 nmol/L, 25 a 49
nmol/L, 50 a 74 nmol/L, y ≥ 75 nmol/L). Debido al bajo número de recién
nacidos en el grupo de 25-OHD de 25 nmol/L (n=7), para el análisis de
los resultados se agruparon los cuartiles más bajos (< 25 y 25-49
nmol/L).
El resultado primario se definió como IRAB por VSR informada por
los padres, incluyendo (1) síntomas de IRAB, y (2) presencia simultánea
de ARN del VSR en una muestra de hisopado nasofaríngeo. Los padres
fueron instruidos para registrar en un diario la presencia y gravedad de
los síntomas respiratorios durante el primer año de vida. Los síntomas
de IRAB fueron definidos por dos investigadores independientes que
utilizaron criterios estrictos: tos moderada o grave o sibilancias de
cualquier intensidad con duración de por lo menos 2 días. En el segundo
día de cada episodio respiratorio, los padres obtuvieron una muestra por
hisopado nasofaríngeo. Las muestras fueron enviadas a los
investigadores en un medio de transporte viral y se congelaron a 80 º C.
La presencia de ARN del VSR se determinó por reacción en cadena de la
polimerasa en tiempo real.
El resultado secundario, «IRAB por VSR atendida por un médico» se
definió como (1) enfermedad respiratoria que requirió consulta con un
médico generalista o pediatra, y (2) presencia simultánea de ARN del VSR
en un el hisopado nasofaríngeo.
distribuyeron normalmente, y se compararon las medias mediante el uso de
la Prueba t de Student. Se utilizó el análisis x2 para probar la
asociación entre las variables categóricas. La estacionalidad de la
25-OHD se evaluó ajustando los datos a una función seno con un período
de 12 meses en un modelo de regresión no lineal. La significancia
estadística de la distribución estacional se determinó mediante la
comparación del modelo sinusoidal resultante con el mejor modelo de
ajuste lineal, utilizando prueba F. Se llevó a cabo un análisis de
regresión logística para determinar el efecto de la concentración de
25-OHD de sangre de cordón en el riesgo de IRAB por VSR con el posterior
ajuste de posibles factores de confusión. Dado el bajo número de casos,
sólo un número limitado de factores de confusión potenciales pudieron
ser analizados. Las variables mes de nacimiento, peso al nacer, y etnia
materna mostraron la mayor asociación tanto con las concentraciones de
25-OHD en sangre de cordón como con el riesgo de enfermedad por VSR en
el análisis de una sola variable, y por tanto se incluyeron en los
modelos de regresión. Para el ajuste del mes de nacimiento, se aplicaron
dos métodos. En la primera aproximación, los autores utilizaron el
término «desestacionalización» de las concentraciones de 25-OHD. En este
enfoque, la predicción de las concentraciones de 25-OHD basada en el
mes de nacimiento para cada sujeto, derivado del modelo sinusoidal, se
restó del valor actual observado. Posteriormente, se agregó la media
general y las concentraciones de 25-OHD desestacionalizadas resultantes
se evaluaron mediante análisis de regresión logística, también con
ajuste por etnia materna y peso al nacer. En el segundo enfoque, se
utilizó análisis de regresión con ajuste para el nacimiento con +/- 10
semanas desde el inicio de la temporada del VSR (si vs. no), cercano a
la etnia materna y al peso de nacimiento.
Desde noviembre de 2006 a diciembre del 2009, 1007 neonatos fueron
elegibles para participar en el estudio. De estos, se obtuvo sangre del
cordón umbilical de 481 (48%), y los padres de 161 (33%) de estos niños
accedieron a su participación en el seguimiento. Debido a razones
técnicas, no se midieron las concentraciones plasmáticas de 25-OHD en 5
(3%) de los neonatos participantes, lo que se tradujo en una cohorte
final de 156 recién nacidos. Las características basales no difirieron
entre los sujetos participantes y no participantes. De los recién
nacidos participantes, 18 (12%) desarrollaron IRAB por VSR en su primer
año de vida, de los cuales 10 tuvieron IRAB por VSR atendida por un
médico. Los recién nacidos que posteriormente desarrollaron IRAB por VSR
tuvieron un mayor peso de nacimiento (3903 vs 3523 g; p = 0.001), y una
tendencia hacia el aumento de la edad gestacional (40.4 vs 39.9
semanas; p = 0.06) en comparación con los que no la desarrollaron. No se
observaron diferencias en la época del nacimiento, el número de
hermanos, la etnia materna, modo de alimentación, y uso de suplementos
de vitamina D entre los recién nacidos que desarrollaron y que no
desarrollaron IRAB por VSR.
La concentración media de 25-OHD en sangre de cordón de los recién
nacidos sanos fue de 82 nmol/L (SE: 3.5 nmol/L). En general, el 4% de
los recién nacidos tenían niveles de 25-OHD < a 25 nmol/L, el 23%
niveles < 50 nmol/L; 27% tuvieron niveles de 25-OHD de 50 a 74
nmol/L, y sólo el 46% tuvieron niveles de 75 nmol/L o más.
De las mujeres participantes, 46% reportaron que utilizaron
suplementos que contenían vitamina D durante el embarazo. La mayoría de
estos suplementos (97%) fueron preparados multivitamínicos que contenían
una dosis diaria de 400 UI (10 µg) de vitamina D3. De estas
mujeres, 74% utilizaron suplementos durante el 1º trimestre, 86% durante
el 2º trimestre, y 81% durante el 3º trimestre. En total, el 54% de las
mujeres participantes utilizaron suplementos de vitamina D durante todo
el embarazo. El uso materno de suplementos de vitamina D durante el
embarazo se asoció con un aumento de la concentración de 25-OHD en
sangre de cordón umbilical (73 vs. 96 nmol/L; p= 0.003). Después del
nacimiento, el 75% de todos los recién nacidos recibieron suplementos de
vitamina D (dosis diaria recomendada de 400 UI de vitamina D3) durante el primer mes de vida.
Para explorar la variación estacional de las concentraciones de
25-OHD, las concentraciones de 25-OHD en sangre de cordón y el mes del
parto se ajustaron en un modelo sinusoidal. Las concentraciones de
25-OHD en sangre de cordón mostraron una distribución estacional con un
nivel básico de 84 nmol/L y una amplitud de 15 nmol/L (p = 0.001). Las
concentraciones máximas ajustadas de 25-OHD en sangre de cordón se
observaron en los niños nacidos en julio, y las concentraciones llegaron
a su punto más bajo en enero. De los niños nacidos en invierno, el 33%
tenía concentraciones de 25-OHD en sangre de cordón < 50% nmol/L y 70
% tenían concentraciones < 75 nmol/L, en comparación con el 10% y el
28% de los neonatos nacidos en verano (x2 p = 0.012). La estacionalidad
de las concentraciones de 25-OHD estuvo presente para todos los años en
esta cohorte de nacimiento. Los autores también relacionaron los
niveles de 25-OHD en sangre de cordón con las horas mensuales de sol
durante el período de estudio, de acuerdo a los datos del Instituto de
Meteorología Royal de los Países Bajos, y encontraron una fuerte
correlación entre los niveles de 25-OHD y las horas mensuales de sol (R =
0.196; P = 0.01).
5. las concentraciones de vitamina D en sangre de cordón están asociadas con IRAB por VSR en el primer año de vida
Las concentraciones plasmáticas de 25-OHD al nacimiento se
relacionaron con el riesgo de IRAB por VSR en el primer año de vida. Los
recién nacidos que posteriormente desarrollaron IRAB por VSR tuvieron
concentraciones de 25-OHD en sangre de cordón 1.3 veces menores en
comparación con los que no la desarrollaron (65 +/- 7 vs 84 +/- 11
nmol/L, p = 0.009). El análisis de regresión logística, con la
corrección para el mes de nacimiento, peso al nacer y etnia materna como
posibles factores de confusión, demostró que las concentraciones de
25-OHD en sangre de cordón se asociaron de forma independiente con el
consiguiente riesgo de IRAB por VSR (B = 0.978 [IC 95%: 0.959-0.997], p =
0.024). El análisis de sensibilidad, corregido por nacimiento a +/- 10
semanas del inicio de la temporada de VSR, etnia materna y peso del
recién nacido, también reveló un efecto negativo significativo en la
asociación entre la 25-OHD de sangre de cordón y el riesgo de IRAB por
VSR (B = 0.976 [IC 95%: 0.957 – 0.996], p = 0.018). Con el uso del
resultado secundario “IRAB por VSR atendido por un médico”, se observó
una tendencia similar (63 vs 83 nmol/L; B = 0.983 [IC 95%: 0.962-1.004],
p = 0.117).
También se analizó el riesgo de IRAB por VSR en neonatos que nacieron
con niveles de 25-ODH en sangre de cordón < 50 nmol/L, 50 a 75
nmol/L, y ≥ 75 nmol/L. Comparado con los recién nacidos con niveles de
25-ODH en sangre de cordón ≥ 75 nmol/L, el riesgo relativo ajustado de
IRAB por VSR fue de 6.2 (IC 95%: 1.6 -24.9, p = 0.01) en los recién
nacidos con niveles de 25-OHD de < 50 nmol/L.
el 54% de los recién nacidos sanos en los Países Bajos nacen con
concentraciones de 25-OHD insuficientes para la necesidad de máxima
salud, y que las bajas concentraciones plasmáticas de 25-OHD al nacer se
asocian con un aumento del riesgo de IRAB por VSR en el primer año de
vida.
El VSR es el patógeno más importante de las vías respiratorias en la
infancia; sin embargo, los mecanismos responsables de la enfermedad
grave por VSR no se conocen por completo. Aunque se recomienda la
terapia con anticuerpos para lactantes con alto riesgo de infección
grave, la mayoría de las infecciones ocurren en niños sin ningún tipo de
factores de riesgo conocidos, para los que no están disponibles
estrategias preventivas actualmente. La suplementación con
micronutrientes a las mujeres embarazadas y sus recién nacidos podría
ser una estrategia fácil y accesible para prevenir la IRAB por VSR.
La prevalencia de la deficiencia de vitamina D en esta cohorte fue
comparable a las prevalencias reportadas en otros países
occidentalizados. Las concentraciones de vitamina D en sangre de cordón
mostraron un patrón estacional, con concentraciones máximas en los niños
nacidos en julio y concentraciones más bajas en los niños nacidos en
diciembre. Este pico de concentración de vitamina D, que fue
relativamente temprano en comparación con los picos observados en
estudios de cohorte anteriores, pudo deberse a una exposición
extremadamente alta al sol de las madres embarazadas en los meses de
primavera durante el período de estudio. Además, la asociación parcial
entre horas de sol y niveles de 25-OHD en sangre de cordón indica que
otros factores, incluyendo el tiempo pasado al aire libre, el uso de
protección solar, y la ingesta nutricional de vitamina D por la madre
podrían contribuir al nivel de vitamina D en sangre de cordón.
Para el conocimiento de los autores, este es el primer estudio
longitudinal que demuestra una relación de las concentraciones de 25-OHD
en plasma al nacer con el riesgo subsiguiente de IRAB por VSR.
Estudios transversales previos han relacionado las bajas concentraciones
plasmáticas de 25-OHD con un aumento de la severidad de las infecciones
del tracto respiratorio. En Turquía y Bangladesh rural, se observó que
las concentraciones de 25-0HD en plasma durante la infección eran
menores en los niños hospitalizados con IRAB en comparación con los
controles sanos, y la deficiencia subclínica de vitamina D se asoció con
predisposición a infección aguda del tracto respiratorio en niños
indios. Además, un estudio de cohorte reciente en 284 niños finlandeses
hospitalizados por sibilancias agudas demostró una asociación
significativa entre los niveles plasmáticos de vitamina D y el riesgo de
coinfección viral, específicamente coinfecciones con VSR, rinovirus, o
ambos. Por el contrario, estudios realizados en Canadá no mostraron una
diferencia en la 25-OHD en plasma entre niños con y sin infecciones del
tracto respiratorio.
Varias explicaciones pueden justificar el efecto protector de la
vitamina D al nacimiento contra la posterior IRAB por VSR, como se
observó en este estudio. La infección grave por VSR se piensa que puede
presentarse por una interacción entre la respuesta inmune del huésped,
la anatomía de las vías respiratorias, y la carga viral de VSR. Todos
estos factores pueden ser afectados por la vitamina D.
La vitamina D tiene propiedades moduladoras inmunológicas que pueden
influir en el desarrollo del sistema fetal y neonatal. La baja ingesta
de vitamina D durante el embarazo se asocia con un aumento en la
incidencia de enfermedades relacionadas con disfunción inmune en la
descendencia, incluyendo diabetes tipo 1, asma y rinitis alérgica. In
vitro, la vitamina D tiene varias funciones de modulador inmune, que
incluyen la inducción de células dendríticas tolerogénicas, el
desarrollo de células T reguladoras CD4+ CD25+ Foxp3+, activación de
células T de señalización, y la elaboración de citoquinas
antiinflamatorias, como la interleuquina 10.
Por otra parte, los resultados de un estudio reciente demuestran que la
ingesta materna de vitamina D durante el embarazo aumenta la expresión
de genes tolerogénicos en sangre de cordón, lo que sugiere que la
función moduladora inmunológica de la vitamina D puede estar ocurriendo
ya antes de nacer.
Además, la vitamina D puede modular el desarrollo pulmonar temprano. En
modelos animales, la vitamina D se ha demostrado que promueve el
desarrollo pulmonar y la producción de surfactante. En los seres
humanos, la 1,25 (OH) 2D, forma biológicamente activa de la vitamina D,
promueve la producción de surfactante, y se han detectado otros
efectores de la vitamina D en pulmones fetales ya en la semana 14 de
gestación. La vitamina D por lo tanto podría acelerar el desarrollo del
pulmón fetal, lo que podría proteger potencialmente contra la enfermedad
por VSR.
La vitamina D también tiene muchas propiedades antimicrobianas que
pueden resultar en una disminución de la carga viral durante la
infección. Los niños que nacen con deficiencia de vitamina D también
pueden tener bajas concentraciones plasmáticas durante el periodo
neonatal y la infancia, lo que puede influir en la demostración de una
asociación entre la vitamina D de sangre de cordón y la IRAB por VSR
durante la infancia. Los autores no midieron las concentraciones de
vitamina D durante la infección por VSR. Sin embargo, el 75% de los
neonatos y lactantes en esta cohorte recibió suplementos de vitamina D
después del nacimiento (400 IU/día), y no hubo asociación entre el uso
postnatal de suplementos de vitamina D y sus niveles en sangre de cordón
umbilical (datos no mostrados) con el riesgo de IRAB por VSR.
Los resultados de los autores sugieren que las estrategias encaminadas a
mejorar el nivel materno de vitamina D durante el embarazo podría
disminuir el riesgo de enfermedad por VSR en la descendencia.
Coincidiendo con las recomendaciones de la Asociación Americana de
Pediatría y la Organización Mundial de la Salud, el Consejo de Salud
holandés recomienda la suplementación diaria con 400 UI (10 µg) de
vitamina D a todos los mujeres embarazadas y los recién nacidos
alimentados a pecho. Sin embargo, la dosis óptima de suplementación con
vitamina D está todavía en debate. Especialmente durante el embarazo,
dosis de hasta 4.000 UI por día pueden ser necesarias para obtener
condiciones de salud óptimas para la madre y el neonato. Además, el
cumplimiento de las directrices actuales por lo general es pobre. En la
cohorte de los autores, sólo el 46% de las mujeres reportaron el uso de
suplementos que contienen vitamina D durante el embarazo. Aunque la
suplementación con vitamina D durante el embarazo resultó en el aumento
de las concentraciones de 25-OHD en sangre de cordón, no se halló una
asociación significativa con el riesgo de IRAB por VSR. Sin embargo, el
estudio tuvo potencia insuficiente para responder a esta cuestión. La
asociación entre las concentraciones de 25-OHD en sangre del cordón y la
posterior IRAB por VSR sugiere que ensayos clínicos más grandes deben
llevarse a cabo para investigar el efecto de la suplementación con
vitamina D durante el embarazo en la susceptibilidad a la IRAB por VSR
en la descendencia.
Las posibles limitaciones de este estudio merecen discusión. El tamaño
de la muestra fue relativamente bajo y el número de casos en esta
cohorte fue relativamente pequeño. El poder estadístico limitado afectó
particularmente el análisis que utiliza cuartiles de 25-OHD de sangre de
cordón, lo que resultó en intervalos de confianza amplios. Sin embargo,
a pesar del bajo número de casos, los autores han sido capaces de
demostrar importantes diferencias en el riesgo de VSR. Además, la falta
de cumplimiento de los padres puede haber causado la clasificación
errónea de los niños que experimentaron IRAB por VSR y cuyos padres
olvidaron tomar el hisopado nasofaríngeo o llenar el diario. Sin
embargo, debido a la baja incidencia de IRAB por VSR, los autores no
creen que esta limitación tuviera un efecto significativo en las
conclusiones. Otra limitación fue que la información detallada sobre
exposición solar y hábitos alimentarios no estaba disponible para su
análisis. Como un marcador sustituto de la exposición solar, el mes de
nacimiento se incluyó en el análisis. Se hallaron resultados similares,
lo que indica que la 25-OHD de sangre de cordón es un predictor
independiente de IRAB por VSR.
En conclusión, la deficiencia de vitamina D fue muy frecuente en los
recién nacidos holandeses, y las concentraciones de 25-OHD en sangre de
cordón se asociaron con la susceptibilidad posterior a IRAB por VSR. El
aumento de la conciencia sobre el nivel de vitamina D en mujeres
embarazadas y la intensificación de la suplementación rutinaria con
vitamina D pueden ayudar a prevenir la IRAB por VSR durante la infancia.
Se necesitan estudios aleatorios para hacer frente a esta cuestión.
Comentario
En el estudio presentado previamente, los autores observaron
una relación entre los niveles de vitamina D en sangre de cordón y la
posibilidad de que estos niños desarrollen un cuadro respiratorio grave
por virus sincicial respiratorio. Dadas las funciones de modulación
inmune de la vitamina D y su posible papel en el desarrollo pulmonar, la
deficiencia en su concentración en embarazadas y neonatos podría
favorecer el desarrollo de la infección viral.
Hasta tanto no se desarrollen nuevos estudios para evaluar esta
asociación, la utilización de suplementos de vitamina D en mujeres
embarazadas y en recién nacidos puede colaborar en la prevención de esta
posible relación.
Berry Wilbrink, Eef Lentjes, Eltje M. Bloemen, Jan L. L. Kimpen,
Maroeska Rovers y Louis Bont
Pediatrics 2011; 127; e1513
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